8月28日，拜耳和生物技術(shù)公司NextRNA Therapeutics宣布，雙方已達(dá)成合作和許可協(xié)議，將共同開(kāi)發(fā)兩款靶向長(zhǎng)鏈非編碼RNA（lncRNA）的小分子療法，進(jìn)一步增強(qiáng)拜耳的精準(zhǔn)腫瘤學(xué)研發(fā)管線。

       NextRNA Therapeutics是一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)變革性藥物以解決lncRNA驅(qū)動(dòng)疾病的生物技術(shù)公司。根據(jù)協(xié)議條款，拜耳和NextRNA將合作共同推進(jìn)兩個(gè)針對(duì)高未滿足需求適應(yīng)癥的腫瘤項(xiàng)目。第一個(gè)項(xiàng)目是針對(duì)lncRNA的小分子項(xiàng)目，目前正處于NextRNA的早期臨床前開(kāi)發(fā)階段。第二個(gè)項(xiàng)目，NextRNA將提名其平臺(tái)已經(jīng)確定的lncRNA靶標(biāo)，拜耳將有權(quán)選擇一個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行聯(lián)合開(kāi)發(fā)。

       同時(shí)拜耳將為這兩個(gè)項(xiàng)目付出高達(dá)5.47億美元的資金，包括前期和近期里程碑付款、研究資金、開(kāi)發(fā)和商業(yè)里程碑付款，以及凈銷(xiāo)售額的分層版稅。

       僅僅兩個(gè)小分子療法，拜耳就將為其支付5.47 億美元，那么lncRNA有何優(yōu)勢(shì)？目前研發(fā)格局如何？

       生物技術(shù)新秀NextRNA，深受資本青睞

       NextRNA成立于2021年，基于Dana-Farber癌癥研究所Carl Novina博士的開(kāi)創(chuàng)性工作，公司的主攻方向定位為開(kāi)發(fā)能夠選擇性調(diào)節(jié)lncRNA與蛋白質(zhì)之間相互作用的小分子。

       在病理狀態(tài)下，失調(diào)的lncRNA會(huì)募集RNA結(jié)合蛋白（RBP）來(lái)驅(qū)動(dòng)疾病的病理過(guò)程。NextRNA主要通過(guò)用小分子破壞lncRNA和RBP之間的相互作用來(lái)抑制疾病相關(guān)lncRNA的功能。

       NextRNA的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)在于其獨(dú)特的NextMap計(jì)算引擎，公司將其與深厚的lncRNA生物學(xué)專(zhuān)業(yè)知識(shí)以及多種生物化學(xué)、生物物理學(xué)和化學(xué)功能相結(jié)合，共同構(gòu)筑了強(qiáng)大的研發(fā)平臺(tái)。

       2022年3月，NextRNA分別獲得930萬(wàn)美元的種子輪融資及4680萬(wàn)美元的A輪融資，由CobroVentures和Lightchain Capital領(lǐng)投，CircleAlternative Investments、Evans Capital、Jefferies、Rivas Capital和Willett Advisors等跟投，NextRNA深受眾多國(guó)外資本的青睞。同時(shí)這些收益將用于增強(qiáng)NextRNA的靶點(diǎn)及藥物發(fā)現(xiàn)引擎，擴(kuò)大管線，以及推進(jìn)先導(dǎo)項(xiàng)目。

       此次拜耳與NextRNA合作，不僅鞏固了NextRNA在lncRNA靶標(biāo)領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位，也彰顯了其作為開(kāi)發(fā)跨疾病領(lǐng)域變革性小分子藥物的理想伙伴價(jià)值。

       國(guó)內(nèi)外藥企瞄準(zhǔn)lncRNA藍(lán)海賽道

       在生命體內(nèi)，非編碼RNA（ncRNA）是一類(lèi)不參與編碼蛋白質(zhì)的RNA。主要分為兩大類(lèi)別，分別是短鏈的microRNA（miRNA）和長(zhǎng)鏈的lncRNA。多項(xiàng)研究已表明，ncRNA雖不能產(chǎn)生蛋白，但與多種復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程有關(guān)，例如免疫細(xì)胞的發(fā)育和功能、免疫紊亂、神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)系統(tǒng)疾病。因此，lncRNA等ncRNA及其相互作用蛋白代表了一類(lèi)廣泛的尚未開(kāi)發(fā)的新型治療靶點(diǎn)。

       近幾年，除了NextRNA 之外，有多家初創(chuàng)公司致力于lncRNA靶向療法的開(kāi)發(fā)。

       Laronde

       Laronde是最早布局lncRNA療法的公司之一。公司建立了基于環(huán)狀RNA（circRNA）的技術(shù)平臺(tái)，circRNA作為lncRNA的一種類(lèi)型，穩(wěn)定性提升。Laronde擬利用circRNA的穩(wěn)定性特征，實(shí)現(xiàn)在體內(nèi)更長(zhǎng)時(shí)間表達(dá)多肽、酶、抗體等治療性蛋白質(zhì)。2021年5月，Laronde獲得了Flagship Pioneering的5000萬(wàn)美元投資。2021年8月，Laronde又完成4.4億美元融資。

       Transine Therapeutics

       Transine公司由功能基因組學(xué)和lncRNA先驅(qū)Piero Carninci教授與Stefano Gustincich教授創(chuàng)立。公司獨(dú)有的SINEUP平臺(tái)是針對(duì)IncRNA的一種技術(shù)，可特異性增強(qiáng)靶標(biāo)mRNA的翻譯水平。SINEUP包含一個(gè)mRNA結(jié)合域與一個(gè)功能域。其中，結(jié)合域識(shí)別靶標(biāo)mRNA，是SINEUP平臺(tái)特異性的關(guān)鍵；功能域可以直接招募核糖體，結(jié)構(gòu)中插入的反向SINEB2重復(fù)序列可增強(qiáng)蛋白表達(dá)，這也是這項(xiàng)技術(shù)命名的由來(lái)。

       2021年6月，Transine完成了910萬(wàn)英鎊種子輪融資。20225月，Transine 又完成460萬(wàn)英鎊的額外種子輪融資。

       HAYA Therapeutics

       HAYA Therapeutics將lncRNA作為藥物靶點(diǎn)，通過(guò)其專(zhuān)有的技術(shù)平臺(tái)，從暗基因組中鑒定出具有組織和細(xì)胞特異性的lncRNA，并開(kāi)發(fā)針對(duì)這些lncRNA的RNA靶向治療方法以抑制其表達(dá)，如修飾的反義寡核苷酸（ASO），從而防止和逆轉(zhuǎn)纖維化，為心臟纖維化等疾病提供更佳的解決方案。HAYA Therapeutics還建立了全球最大的lncRNA數(shù)據(jù)庫(kù)，旨在探索與疾病、組織和細(xì)胞特異性以及物種保守性相關(guān)的lncRNA。2022年9月，公司完成了4000萬(wàn)美元的A輪融資。

       Cardior Pharmaceuticals

       Cardior主要為心臟疾病患者開(kāi)發(fā)基于ncRNA的療法，與NextRNA開(kāi)發(fā)小分子不同，Cardior的領(lǐng)先項(xiàng)目CDR132L是一種靶向micro-RNA-132的基于寡核苷酸的ncRNA抑制劑，能夠同時(shí)作用于多個(gè)關(guān)鍵疾病信號(hào)通路，觸發(fā)針對(duì)心臟疾病關(guān)鍵特征的協(xié)同治療效果。Cardior已完成7600萬(wàn)美元B輪融資。

       在國(guó)內(nèi)，凌泰氪生物在lncRNA藥物研發(fā)方面處于第一梯隊(duì)。凌泰氪生物成立于2021年，公司專(zhuān)注于以lncRNA 為基礎(chǔ)的創(chuàng)新型核酸藥物研究開(kāi)發(fā)。目前，凌泰氪生物已經(jīng)構(gòu)建了具有完全知識(shí)產(chǎn)權(quán)的核酸藥物穩(wěn)定平臺(tái)和肝外靶向遞送平臺(tái)。

       除凌泰氪生物外，國(guó)內(nèi)還有漢恒生物、諾禾致源、和元生物等藥企在lncRNA賽道布局。

       事實(shí)上，lncRNA是人體內(nèi)數(shù)量最多的一類(lèi)調(diào)控性RNA分子。人基因組72% 以上的區(qū)域轉(zhuǎn)錄為lncRNA，在數(shù)量上遠(yuǎn)超蛋白，這也就意味著更多潛在的藥物靶點(diǎn)。而且lncRNA能夠調(diào)控表觀遺傳、染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活等生命過(guò)程，可在細(xì)胞外、細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)起作用。因此，通過(guò)靶向lncRNA進(jìn)行疾病治療是一種十分有前景的方法。目前國(guó)內(nèi)外企業(yè)均處于起步階段，期待相關(guān)藥企在lncRNA領(lǐng)域早日"開(kāi)花"。

       主要參考資料：

       1、Bayer and NextRNA Therapeutics enter strategic collaboration to develop small molecules targeting long non-coding RNAs (lncRNAs) in Oncology.

       2、https://www.transinetx.com/news/transine-therapeutics-closes-seed-funding-of-9-1-million/.

       3、https://www.prnewswire.com/news-releases/flagship-pioneering-unveils-laronde-to-advance-endless-rna---a-new-class-of-programmable-medicines-capable-of-expressing-therapeutic-proteins-inside-the-body-301287088.html.