自2013年，艾伯維的伊布替尼（Ibrutinib）上市以來(lái)，全球共有6款布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑（BTKi）相繼獲批（包括第一代的伊布替尼，第二代的阿可替尼、澤布替尼、tirabrutinib和奧布替尼；第三代的pirtobrutinib），他們在血液瘤領(lǐng)域取得了巨大的成功。同時(shí)，在腫瘤治療領(lǐng)域之外，BTK抑制劑正在尋找新的增長(cháng)空間，比如自身免疫性疾病。
由于自免疾病通常涉及自身反應性B細胞的異常選擇和激活以及隨后的自身抗體產(chǎn)生。每個(gè)B細胞都有一個(gè)獨特的抗原受體，即B細胞受體（BCR），它可以識別特定的抗原，從而激活B細胞。BTK是一種至關(guān)重要的信號蛋白，它直接將BCR的信號與B細胞的活化、增殖和生存聯(lián)系起來(lái)，這使得BTK成為自身免疫性疾病的一個(gè)有潛力的治療靶點(diǎn)。目前已有多家藥企在此布局，包括近日達成合作的翰森制藥。
7.29億元，翰森加碼BTKi自免賽道
近日，翰森制藥和廣州麓鵬制藥達成一項合作協(xié)議，翰森將獲得麓鵬制藥旗下LP-168所有非腫瘤適癥在中國(包括中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣)的研發(fā)、注冊、生產(chǎn)及商業(yè)化權益。同時(shí)，翰森制藥將支付麓鵬制藥首付款和研發(fā)、注冊及基于銷(xiāo)售的商業(yè)化里程碑潛在付款合計不超過(guò)7.29億元人民幣，以及基于未來(lái)產(chǎn)品凈銷(xiāo)售額最高兩位數的分級特許權使用費。
LP-168是一款小分子BTKi，其特點(diǎn)在于，可通過(guò)共價(jià)鍵與野生型BTK抑制劑結合，不可逆抑制BTK的活性，當BTK C481位點(diǎn)發(fā)生突變后，又可以非共價(jià)的形式可逆性與BTK結合抑制后者的活性。目前，麓鵬制藥已就LP-168開(kāi)展多項臨床研究。2024年5月，LP-168用于復發(fā)或難治性（R/R）非生發(fā)中心B細胞型（non-GCB）彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的適應癥，已被CDE納入突破性治療品種。
在自免領(lǐng)域，LP-168擬開(kāi)發(fā)適應癥主要聚焦于多發(fā)性硬化癥（MS）和視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）等自身免疫性疾病，在臨床前研究中已經(jīng)展現出良好的安全性和療效潛力。
與此同時(shí)，翰森制藥也對BD持開(kāi)放態(tài)度，此次拿下LP-168，將有望強化其自免領(lǐng)域布局。
MNC在BTKi自免賽道布局情況
目前，已有多家藥企圍繞BTK抑制劑在自免疾病領(lǐng)域進(jìn)行布局，適應癥多集中于MS和NMOSD。
MS是一種發(fā)生在中樞神經(jīng)系統，由自身免疫系統攻擊髓鞘引起的自身免疫性疾病。疾病導致的炎癥和組織損傷會(huì )破壞大腦、視神經(jīng)和脊髓的正常功能。全世界大約有250萬(wàn)人受影響，且主要發(fā)病年齡在20至40歲，目前尚無(wú)治愈性療法。
目前還沒(méi)有BTK抑制劑獲批MS適應癥，在臨床進(jìn)展方面，默克的Evobrutinib、羅氏的Fenebrutinib等處于領(lǐng)先地位。
默克的Evobrutinib是一種可跨越血腦屏障的高選擇性口服BTKi，其旨在抑制B細胞的增殖和釋放抗體/細胞因子的同時(shí)，不直接影響T細胞功能。
在II期臨床試驗中，試驗結果顯示，在接受Evobrutinib治療三年半之后：接受劑量為75 mg（每日兩次）的evobrutinib治療的患者組，年復發(fā)率（ARR）維持在0.13的低水平。在整個(gè)研究過(guò)程中，平均EDSS（衡量殘疾的指標）指標，以及通過(guò)MRI檢測的病變活動(dòng)始終維持在穩定的低水平。而且與神經(jīng)細胞損傷相關(guān)的重要生物標志物神經(jīng)纖維輕鏈（NfL）水平，與基線(xiàn)水平相比，均出現持續下降。
然而在后續III期臨床研究中，結果顯示，與口服特立氟胺相比，Evobrutinib未達到降低復發(fā)MS患者ARR的主要終點(diǎn)。最終Evobrutinib遺憾折戟MS領(lǐng)域。不過(guò)其總體安全性和耐受性概況與之前報告的II期試驗結果一致。默克表示將完成對EVOLUTION臨床試驗數據的全面評估，在未來(lái)展示和發(fā)布具體結果。
羅氏的Fenebrutinib是一種在研口服、可逆性和非共價(jià)BTK抑制劑。臨床前數據顯示，Fenebrutinib具有強效和高選擇性，對BTK的選擇性是其他激酶的130倍。同時(shí)，Fenebrutinib是B細胞和小膠質(zhì)細胞激活的雙重抑制劑，這種雙重抑制可能減少MS疾病活動(dòng)和殘疾進(jìn)展。
在II期臨床試驗中，Fenebrutinib縮小了患者大腦中釓增強成像檢測發(fā)現的T1和T2病灶超過(guò)90%。同時(shí)，生物標志物檢測顯示Fenebrutinib可穿越血腦屏障，并且在大腦中的濃度達到可直接抑制炎癥的水平。連續治療12周后，平均fenebrutinib濃度為43.1 ng/mL。大腦和中樞神經(jīng)系統中的fenebrutinib水平可能足以降低患者的MS疾病活動(dòng)和進(jìn)展。
NMOSD是一種罕見(jiàn)的自身免疫性中樞神經(jīng)炎性脫髓鞘病變，主要累及視神經(jīng)和脊髓。NMOSD為高復發(fā)、高致殘性疾病，多數患者會(huì )發(fā)生嚴重的視力障礙，或肢體功能障礙等，患者疾病負擔較重。
恒瑞醫藥的Edralbrutinib是一種高效、新型、不可逆的二代口服BTKi，于近日獲得了FDA授予的孤兒藥資格認定，用于治療NMOSD。
除了MS和NMOSD外，諾華研發(fā)的口服BTKi Remibrutinib則選擇了慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）適應癥，其由各種因素導致皮膚、黏膜、血管發(fā)生暫時(shí)性炎癥充血和組織內水腫，是一種嚴重影響生活質(zhì)量的自免疾病。在針對CSU的III期REMIX-1和REMIX-2兩項研究中，Remibrutinib均取得積極結果，達到所有主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)，或將成為近十年來(lái)首 個(gè)新型CSU藥物。
BTK抑制劑自誕生以來(lái)，賽道持續火熱。面對BTK抑制劑在血液腫瘤領(lǐng)域的白熱化競爭，眾多后來(lái)者進(jìn)行了差異化開(kāi)發(fā)，大力進(jìn)軍自身免疫性疾病領(lǐng)域。當前在自身免疫性疾病領(lǐng)域探索的BTK抑制劑超過(guò)20款，但BTKi在自免賽道的探索仍處于初級階段，未來(lái)還有安全性、有效性等一座座大山等待翻越。
參考：
1.https://www.businesswire.com/news/home/20221025005142/en.
2.Late-breaking data for Roche’s BTK inhibitor fenebrutinib show brain penetration and significant reduction in lesions in patients with relapsing multiple sclerosis.
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