曾經(jīng)的“不可成藥”靶點(diǎn)，如今各大藥企眼中的香餑餑，KRAS的華麗轉身從2021年安進(jìn)的Sotorasib登場(chǎng)開(kāi)始。

       隨后，國內藥企的反應極其迅速，紛紛快速入局，來(lái)自中國的研發(fā)力量幾乎占據了半壁江山，首 個(gè)國產(chǎn)KRAS抑制劑何時(shí)上市備受矚目。

       歷經(jīng)三年多的等待，信達生物帶來(lái)重磅喜訊，宣布旗下氟澤雷塞（達伯特）獲得NMPA批準上市，順利摘得國內首 個(gè)KRAS抑制劑桂冠。

       突變類(lèi)型眾多，首 個(gè)國產(chǎn)從G12C亞型突圍

       RAS基因是一種重要的致癌基因，其突變存在于約30%的人類(lèi)腫瘤中。KRAS是RAS家族的三個(gè)亞型（KRAS、HRAS和NRAS）之一，且相比于其他兩種RAS亞型更易出現突變，是人類(lèi)癌癥中最常出現突變的致癌基因之一，研究表明，近90%胰腺癌、30%-40%結腸癌、15%-20%的肺癌患者體內均出現KRAS基因突變。

       因腫瘤組織類(lèi)型的不同，KRAS的突變體也種類(lèi)繁多，包括G12C、G12D、G12V、G13D、G12R、G12A等亞型。例如KRAS突變在肺癌中占比為15%-30%（大多為NSCLC）中，不同類(lèi)型突變占比不同，其中G12D突變比例約占26%，G12V突變比例約占20.7%，G12C突變比例約占13%。

       在所有KRAS的突變體中，G12C亞型的突變中占并非最大，但卻率先帶領(lǐng)KRAS家族走出“不可成藥”困局，是名副其實(shí)的KRAS家族大功臣，信達生物也是從G12C切入。

       剛獲批的氟澤雷塞是一款高效口服的KRAS G12C抑制劑，2021年9月，信達生物以3.12億美元總價(jià)從勁方醫藥手里引進(jìn)，獲得了氟澤雷塞在中國地區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利，并擁有全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益的選擇權。

       本次氟澤雷塞獲批是基于一項在中國開(kāi)展的臨床II期單臂注冊研究（NCT05005234）結果。該注冊研究最新結果于國際學(xué)術(shù)期刊《胸部腫瘤學(xué)雜志》全文發(fā)表，結果顯示，氟澤雷塞總體耐受性良好。

       截至2023年12月13日，共有116例NSCLC受試者納入分析。獨立影像學(xué)評審委員會(huì )（IRRC）評估的確認的客觀(guān)緩解率（cORR）達49.1%(95%CI:39.7-58.6)；疾病控制率（DCR）達90.5%(95%CI:83.7,95.2)。中位緩解持續時(shí)間（DoR）未達到。中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）9.7個(gè)月（95%CI:5.6-11.0），中位生存期（OS）尚未達到。

       氟澤雷塞上市后，信達生物不僅迎來(lái)第11款產(chǎn)品，也成功在暗流涌動(dòng)的KRAS賽道突圍。

       命途多舛，KRAS G12C研發(fā)依舊火爆

       KRAS G12C抑制劑瞄準的是非小細胞肺癌（NSCLC）這個(gè)大市場(chǎng)，從目前已上市藥物及在研KRAS G12C來(lái)看，幾乎都是以NSCLC作為首 發(fā)適應癥。

       目前全球范圍內僅有的兩款KRAS抑制劑獲批上市，分別為安進(jìn)的Sotorasib和BMS的Adagrasib，均為KRAS G12C靶向藥物，其中Sotorasib獲批用于治療既往至少接受過(guò)一次系統治療的攜帶KRAS G12C突變局部晚期或轉移性NSCLC患者，Adagrasib用于治療轉移性NSCLC患者。

       不過(guò)這兩款KRAS G12C抑制劑上市之后并沒(méi)有想象中的如魚(yú)得水，Sotorasib在2021年、2022年以及2023年的銷(xiāo)售額分別為0.9億美元、2.85億美元、2.80億美元，遠低于市場(chǎng)預期；Adagrasib在2023年Q1-Q3僅僅拿下0.36億美元的銷(xiāo)售額，后被BMS全面接手并商業(yè)化，2024Q1賣(mài)出2100萬(wàn)美元。

       追根究底，Sotorasib與Adagrasib的銷(xiāo)售表現不盡人意，或與這兩款藥物本身的臨床研究數據有關(guān)。Sotorasib與adagrasib單藥注冊性研究顯示，兩款藥物的二線(xiàn)治療NSCLC的客觀(guān)緩解率（ORR）在40%上下，中位PFS約為5～6個(gè)月；而NSCLC的其他重要靶點(diǎn)如ALK和EGFR等的靶向藥物的ORR可達70%以上，PFS超12個(gè)月。

       因此Sotorasib與Adagrasib銷(xiāo)售表現并不能代表整個(gè)KRAS G12C市場(chǎng)的前景，另外，NSCLC是肺癌最常見(jiàn)的病理類(lèi)型，約占所有肺癌的85%，擁有極其廣闊的市場(chǎng)，目前KRAS G12C抑制劑的研發(fā)依舊熱火朝天。

       據不完全統計，全球大約有70個(gè)以KRAS為靶點(diǎn)的在研項目，有一半以上的試驗均圍繞KRAS G12C抑制劑開(kāi)展，其中進(jìn)入臨床Ⅱ期及以上階段（含上市藥物）的NSCLC適應癥相關(guān)的KRAS G12C靶向藥物管線(xiàn)有10條。

       表1 全球在研KRAS G12C抑制劑（部分）

       數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理

       在國內，除了剛上市的氟澤雷塞，整個(gè)KRAS G12C抑制劑賽道來(lái)到爆發(fā)前夜，正大天晴/益方生物的格舒瑞昔已于2023年12月申報上市，有望于2024年Q4獲批；加科思的戈來(lái)雷塞也在2024年5月遞交了上市申請，有望于2025年Q2獲批。

       此外，安進(jìn)的Sotorasib（索托拉西布）目前已在國內進(jìn)入治療非小細胞肺癌的Ⅲ期臨床階段；BMS的Adagrasib（阿達格拉西）也正在國內開(kāi)展治療非小細胞肺癌、結直腸癌的Ⅲ期臨床。

       信達生物勝算幾何？

       雖然信達生物搶先一步，推進(jìn)氟澤雷塞率先突圍，但是除了要面對大量KRAS G12C追兵的窮追猛打，當前國內外的KRAS抑制劑賽道正處于一個(gè)快速擴張的關(guān)口，除了爆火的靶向KRAS G12C抑制劑，KRAS的其他突變如G12D、泛KRAS抑制劑紛紛到場(chǎng)踢館。

       表2 KRAS G12C、泛KRAS抑制劑在研情況（部分）

       數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理

       G12C亞型在所有KRAS突變中占比并不是最大的，還有更為普遍的G12D和G12V突變等，相關(guān)靶向藥物的開(kāi)發(fā)或將撬動(dòng)更大的市場(chǎng)，因此G12D是很多藥企鎖定的一個(gè)大熱方向。

       目前全球靶向KRAS G12D的抑制劑的研發(fā)最高階段為臨床II期，國內恒瑞醫藥跑得最快，其KRAS G12D抑制劑HRS-4642已進(jìn)入臨床I期，在2023 ESMO年會(huì )上公布了其I期研究的階段性結果，在已入組的18例受試者中，1例達到部分緩解（PR），疾病控制率（DCR）77.8%，53.8%的受試者靶病灶縮小。對于達到DCR的患者，中位治療持續時(shí)間為2.4個(gè)月，50%左右的患者仍在接受治療。

       除恒瑞醫藥的HRS-4642，還有2款國產(chǎn)KRAS G12D抑制劑已經(jīng)開(kāi)始嶄露頭角，在臨床前階段就獲得海外玩家的青睞。去年8月，勁方醫藥與Verastem Oncology合作開(kāi)發(fā)包括G12D抑制劑GFH375在內的3款RAS通路靶向藥，協(xié)議總額超過(guò)6.25億美元，目前處在臨床I/II期臨床；去年11月，祐森健恒與阿斯利康就KRAS G12D抑制劑UA022達成超4億美元合作。

       此外，由于KRAS G12C、KRAS G12D等靶向藥物只能針對該種突變的癌癥患者，對于其他突變或者野生型的患者并不適用，因此開(kāi)發(fā)一款能對所有KRAS進(jìn)行“通殺”的KRAS抑制劑也被提上日程。

       今年7月，泛抑制劑吹響了進(jìn)擊胰腺癌領(lǐng)域的號角，Revolution Medicines的Pan-RAS(ON)抑制劑RMC-6236公布了令人振奮的I期數據，單藥二線(xiàn)治療KRAS G12X突變胰腺導管癌（PDAC）患者的ORR為27%，疾病控制率達87%，即將進(jìn)入臨床Ⅲ期。

       整體來(lái)說(shuō)，基于KRAS G12C的國內追兵將至，氟澤雷塞的市場(chǎng)獨占期并不會(huì )太久，同時(shí)KRAS G12D、泛KRAS等不斷崛起，信達生物未來(lái)面臨的競爭并不輕松。

       結語(yǔ)

       據弗若斯特沙利文預測，全球KRAS突變陽(yáng)性藥物市場(chǎng)將快速增長(cháng)，從2022年的7億美元增長(cháng)到2030年的148億美元，期間復合年增長(cháng)率為47%；預計中國KRAS突變陽(yáng)性藥物市場(chǎng)在藥物獲批后將快速增長(cháng)，從2024年的6億元增長(cháng)到2030年的215億元，期間復合年增長(cháng)率為82.6%。

       市場(chǎng)前景注定KRAS抑制劑的會(huì )讓諸多企業(yè)著(zhù)迷，從G12C到G12D，再到Pan-KRAS，圍繞KRAS深耕的開(kāi)發(fā)方向越來(lái)越多元化，競爭將不斷升級。

       首 個(gè)國產(chǎn)KRAS抑制劑登場(chǎng)值得慶祝，至于信達生物能走多遠，誰(shuí)將成為下一個(gè)突圍者，拭目以待。

       參考資料：

       1、《2023年12月第四周創(chuàng )新藥周報-附小專(zhuān)題KRAS G12C靶點(diǎn)研發(fā)概況》西南證券

       2、《KRAS G12C抑制劑迎來(lái)國產(chǎn)化時(shí)代》藥怪站住

       3、《KRAS抑制劑競速賽：巨頭諾華掉隊，隱秘戰線(xiàn)暗流涌動(dòng)》CPHI制藥在線(xiàn)