在腫瘤領(lǐng)域，任何一項突破都來(lái)自不易。
盡管人類(lèi)早已發(fā)現了癌癥，但長(cháng)期以來(lái)化療都是核心的治療手段。當然，經(jīng)過(guò)無(wú)數次的失敗、希望落空后，一旦有所突破，進(jìn)展往往也會(huì )出人意料。
例如，持續數十年的沉寂之后，小細胞癌的的治療，似乎迎來(lái)了加速突破的時(shí)期。
8月15日，阿斯利康宣布，其藥物度伐利尤單抗針對局限性小細胞肺癌（LS-SCLC）的適應癥上市申請已獲得FDA的受理。如果獲批上市，這將是40年來(lái)，首 個(gè)在該領(lǐng)域顯示出生存益處的免疫療法，代表著(zhù)重要的突破。
對于局限期SCLC，目前的首選一線(xiàn)治療方法仍然是放化療，尤其是順鉑聯(lián)合依托泊苷的治療方案，這一組合在治療中占據著(zhù)絕 對主導地位。
同樣在小細胞肺癌領(lǐng)域取得進(jìn)展的還有安進(jìn)，其開(kāi)發(fā)的DLL3/CD3雙特異性抗體Tarlatamab于今年5月16日獲得批準，為廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）患者提供了新的治療選擇。
盡管小細胞肺癌在所有肺癌病例中所占比例不高，但它是最 具侵襲性的肺癌亞型之一，患者迫切需要新的治療手段。期待更多的藥企能在這一領(lǐng)域繼續取得突破，為患者帶來(lái)希望。
在這個(gè)過(guò)程中，國內藥企也不會(huì )缺席。
/ 01/
50年的等待
對于小細胞癌，醫學(xué)界的斗爭時(shí)間已經(jīng)不短。
約在100年前，SCLC被首次發(fā)現，并在1968年發(fā)現其神經(jīng)內分泌起源且與其他肺癌有明確區分；
1973年，有研究發(fā)現小細胞肺癌早期就具備轉移性，是一種進(jìn)展很快的惡性腫瘤，使得手術(shù)治療的獲益較小。
根據疾病發(fā)展階段，小細胞肺癌可以分成局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩個(gè)階段，分別約占到小細胞肺癌的1/3和2/3。
僅有少數LS-SCLC患者可以通過(guò)手術(shù)切除獲益（約占SCLC人數的5%），對于絕大多數LS-SCLC患者，標準治療為同步放化療（cCRT）或序貫放化療（sCRT）。
80年代，研究表明含鉑化療聯(lián)合胸部放療可以提升患者的生存期，這也成為了SCLC的基礎療法。
直到現在，依托泊苷和卡鉑/順鉑（EP）的組合一直是SCLC的標準治療。然而，對于SCLC患者來(lái)說(shuō)，只有化療組合，是遠遠不夠的。
核心原因在于，小細胞肺癌對于初始的放化療非常敏感，但容易產(chǎn)生耐藥，大部分患者最終會(huì )因疾病復發(fā)而死亡。局限期SCLC患者的預后通常較差，診斷后的5年存活率僅為15%至30%。
雖然小細胞肺癌只占肺癌的15%左右，但由于肺癌患者規模過(guò)于龐大，這部分患者的數量也并不燒。每年在中國有約16萬(wàn)新發(fā)小細胞肺癌患者，在美國約有3.3萬(wàn)新發(fā)患者。
在這一背景下，市場(chǎng)亟需更為有效的療法，患者已經(jīng)等待了50年之久。
/ 02/
PD-(L)1站了出來(lái)
率先站出來(lái)的，是PD-(L)1。
小細胞癌遲遲沒(méi)有新突破，受到了諸多因素的限制。例如，異質(zhì)性過(guò)于強影響了藥物的開(kāi)發(fā)。不過(guò)，在藥企持續的研發(fā)攻堅之下，萬(wàn)金油PD-(L)1帶來(lái)了不錯的效果。
第一個(gè)突圍的是羅氏，阿替利珠單抗開(kāi)展的IMpower 133研究率先攻克了廣泛期SCLC。
IMpower 133研究是一項全球多中心ph1/3研究，旨在評價(jià)阿替利珠單抗聯(lián)合依托泊苷+卡鉑（EC）化療在廣泛期SCLC一線(xiàn)治療的療效和安全性。
中位隨訪(fǎng)13.9個(gè)月后，研究達到主要終點(diǎn)：與標準化療相比，阿替利珠單抗聯(lián)合化療的中位OS延長(cháng)了2個(gè)月（12.3 vs 10.3個(gè)月，HR=0.70，95% CI：0.54-0.91）。
憑借IMpower 133的關(guān)鍵臨床，FDA于2019年3月批準阿替利珠單抗ES-SCLC 1L適應癥，這也是首 個(gè)獲批此適應癥的免疫療法。
隨后，阿斯利康也在該領(lǐng)域成功突圍。阿斯利康的CASPIAN研究，共納入了805例廣泛期SCLC患者。度伐利尤單抗+EP組的中位OS為12.9個(gè)月，較EP組的10.5個(gè)月具有顯著(zhù)生存優(yōu)勢（HR=0.75，p=0.0032）。憑借此數據，度伐利尤單抗同樣獲批ES-SCLC 1L適應癥。
除了成功突圍廣泛期SCLC，正如上文所說(shuō)，PD-L1在局限性SCLC也將迎來(lái)突破。臨床數據顯示，度伐利尤單抗為局限性SCLC患者帶來(lái)了不錯的治療選擇。對于接受了標準治療（即同步放化療）且未出現疾病進(jìn)展的局限期SCLC患者，與安慰劑相比，度伐利尤單抗能夠將死亡風(fēng)險降低27%；使用該藥物的患者的中位總生存期（OS）為55.9個(gè)月，而安慰劑組的中位OS為33.4個(gè)月。阿斯利康報告稱(chēng)，接受度伐利尤單抗治療的患者3年后的存活比例為57%。
當然，在廣泛期SCLC領(lǐng)域，EP聯(lián)合免疫治療（PD-1/PD-L1單抗）之后，OS的提升約在2~3個(gè)月之間，也只能小幅提升ORR；而在局限性SCLC，度伐利尤的臨床并不完 美，存在一定程度上的爭議。
正因此，SCLC領(lǐng)域還需要更多的突圍者。
/ 03/
吹響戰斗號角
隨著(zhù)新靶點(diǎn)，新技術(shù)的涌現，SCLC的加速突破，是可以期待的。例如，雙抗就撕開(kāi)了一道口子。
今年5月16日，安進(jìn)的DLL3/CD3雙抗tarlatamab獲FDA加速批準，用于治療SCLC 2L+患者，打破了該領(lǐng)域只有PD-L1新機制藥物的窘境。
Tarlatamab的獲批是基于其突出的療效數據，經(jīng)治SCLC患者對于tarlatamab有持續的響應和顯著(zhù)的生存獲益。
具體來(lái)看，對于三線(xiàn)以上的SCLC患者，tarlatamab（10mg/100mg）的ORR分別為40%和32%，其中CR分別為1%和8%，DCR分別為70%和62.5%；10mg組的mDOR=9.7 mo，6mo DOR rate=68%，12mo DOR rate=40%。
另外，tarlatamab（10mg/100mg）分別取得了4.9/3.9 mo的mPFS，和14.3/NE mo的mOS，對比后線(xiàn)治療的歷史生存數據有十分顯著(zhù)的提升。
正是憑借在臨床中對三線(xiàn)以上SCLC患者的優(yōu)秀數據，tarlatamab成功突圍。目前，tarlatamab在小細胞癌領(lǐng)域的期待，不只是作為末線(xiàn)療法，其同時(shí)開(kāi)展了二線(xiàn)、一線(xiàn)療法的頭對頭實(shí)驗。如果最終tarlatamab拿出驚艷的結果，無(wú)疑可以覆蓋更多前線(xiàn)的SCLC患者。
不僅是雙抗，包括ADC、CAR-T療法，也在躍躍欲試。隨著(zhù)臨床的推進(jìn)，其中也必然會(huì )出現突圍者。例如，在A(yíng)DC領(lǐng)域，第一三共的I-DXd在后線(xiàn)SCLC患者中展現出有效性。
試驗對于接受≥6.4mg/kg I-DXd治療的患者進(jìn)行了有效性分析（n=21），在mFU=11.7 mo時(shí)，cORR=52.4%（11/21），其中CR=4.8%（1/21），mDOR=5.9 mo，幾乎所有患者接受治療后都出現了腫瘤縮小；患者的mPFS=5.6 mo，mOS=12.2 mo。
并且，回顧性分析表明，患者的B7-H3表達量與I-DXd的有效性沒(méi)有明確的相關(guān)性，意味著(zhù)該藥物具有廣泛的覆蓋性。
2023年10月，默沙東以40億美元首付款、后續24個(gè)月內支付15億美元，以及最高可達165億美元的銷(xiāo)售里程碑的價(jià)格，與第一三共就三款ADC達成了權益合作。促成這筆交易的管線(xiàn)之一，就是I-DXd。
當然，在這一領(lǐng)域，國內企業(yè)也不會(huì )缺席。例如，去年11月，傳奇生物與諾華就DLL3 CAR-T療法達成了11億美元的合作。
隨著(zhù)SCLC戰斗號角的吹響，期待未來(lái)國內更多選手，抓住機會(huì )。
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