Vertex（福泰制藥）的名聲由來(lái)已久，其在罕見(jiàn)病領(lǐng)域耕耘十余年，做出一款年銷(xiāo)售額將破百億美元的孤兒藥重磅炸彈trikafta。如今，這家企業(yè)又在另一領(lǐng)域開(kāi)辟新天地。

       近日，Vertex宣布FDA已經(jīng)受理Nav1.8抑制劑VX-548（Suzetrigine）的上市申請，并授予優(yōu)先審評資格，用于治療中至重度急性疼痛。

       這是鎮痛藥領(lǐng)域一次重大的突破，并有可能顛覆性改變鎮痛藥商業(yè)化競爭格局。

       新型鎮痛藥VX-548

       鎮痛藥物一直為醫藥界重視，無(wú)論學(xué)術(shù)界還是產(chǎn)業(yè)界。而每一本用作教材的藥理教科書(shū)和藥物化學(xué)教科書(shū)都繞不開(kāi)一個(gè)經(jīng)典藥物：?jiǎn)岱取o(wú)論是它的五稠環(huán)剛性結構還是鎮痛和鎮咳的藥理作用，都為每一個(gè)藥學(xué)生所熟知，它是阿片類(lèi)鎮痛藥物的開(kāi)山鼻祖。

       嗎啡的主要缺陷不必多做介紹，強大的易成癮性使其一般只會(huì )用于癌癥晚期病人的止痛。開(kāi)發(fā)新通路的鎮痛藥物則顯得刻不容緩，而NaV1.8就是這樣的存在。

       眾所周知，細胞膜表面的鈉離子通道是啟動(dòng)離子電位的基礎，而電位的變化控制著(zhù)神經(jīng)通路。而鈉離子通道主要由α和β亞基構成，如能想辦法控制壓基的開(kāi)關(guān)，就能想辦法改變神經(jīng)通路，進(jìn)而抑制疼痛。而α亞基中，與疼痛相關(guān)的亞型主要是NaV1.3、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9，而只有NaV1.8和NaV1.9僅在外周感覺(jué)神經(jīng)元中表達，不會(huì )影響控制人體關(guān)鍵功能的交感神經(jīng)。

       只要想辦法改變這兩者通道的激活狀態(tài)，就能讓疼痛的感覺(jué)喪失，這也令其成為重要的止痛潛在靶點(diǎn)。

       而NaV1.8相對于阿片類(lèi)藥物最為重要的優(yōu)勢，就是它的非成癮性。正如上文所述，NaV1.8只在外周神經(jīng)元表達，因此其不會(huì )影響中樞神經(jīng)系統，不會(huì )產(chǎn)生類(lèi)似嗎啡的成癮性問(wèn)題。

       從藥物研發(fā)歷程來(lái)看，VX-548的III期臨床試驗進(jìn)展也算順利。今年1月底，Vertex公布了VX-548治療中至重度急性疼痛III期臨床數據。本次臨床試驗的主要臨床終點(diǎn)指標上，臨床終點(diǎn)為48小時(shí)內疼痛強度差異的時(shí)間加權總和評分(SPID48)以及數字疼痛評分量表(NPRS)，量表的分數代表著(zhù)疼痛程度的下降。而本次試驗包括腹部整形術(shù)和拇外翻矯正術(shù)的鎮痛治療兩個(gè)部分，不僅與安慰劑對照，還與阿片類(lèi)鎮痛藥對照。

       在腹部整形術(shù)試驗中，VX-548在與安慰劑做對比時(shí)，兩項關(guān)鍵量表數據均非常出色。SPID48的分數上，VX-548組的均值分數為118.4，而安慰劑組為70.1。NPRS量表上，VX-548組的患者NPRS下降2分平均時(shí)間為2小時(shí)，而安慰劑組這個(gè)數字為8小時(shí)；最終，VX-548組NPRS量表降低了3.4，安慰劑組降低了2.3，實(shí)現了非常顯著(zhù)的差異。不過(guò)在和阿片類(lèi)藥物做對照試驗時(shí)，SPID48和NPRS量表均未表現出更為出色的效果，例如在NPRS量表數據上，阿片類(lèi)藥物最終降低了3.3，差異并不明顯。

       而在拇外翻矯正手術(shù)中，VX-548相比于安慰劑同樣表現出了顯著(zhù)的差異化療效，例如在SPID48的分數差異上，VX-548的均值分數為99.9，而安慰劑組為70.6。不過(guò)在與阿片類(lèi)藥物的比較中同樣沒(méi)有顯著(zhù)優(yōu)勢。

       總體而言，VX-548在III期臨床表現出了顯著(zhù)的治療效果，雖然并沒(méi)有讀出優(yōu)于阿片類(lèi)鎮痛藥物的鎮痛療效，但在無(wú)成癮性這一點(diǎn)上，已經(jīng)是急性鎮痛藥質(zhì)的飛躍。

       一部罕見(jiàn)病的深耕史詩(shī)

       Vertex成立于1989年，1991年在納斯達克上市，雖說(shuō)不能和輝瑞等MNC比企業(yè)壽命，但其早已不能用“biotech”來(lái)定義。該藥企近幾年的表現，可謂是老樹(shù)開(kāi)新花。2021年11月其市值僅為500億美元不到，如今市值已有1300億美元。

       市值上漲背后，是其管線(xiàn)創(chuàng )新價(jià)值彰顯。

       Vertex的成名，主要源于它在囊性纖維化（CF）領(lǐng)域多年深耕。其在囊性纖維化領(lǐng)域的開(kāi)端可以追溯至2001年，那一年Vertex收購Aurora獲得囊性纖維化管線(xiàn)，命運的齒輪開(kāi)始轉動(dòng)。

       2011年，Kalydeco（依伐卡托）被FDA批準上市，它是CFTR蛋白的增效劑，成為第一款有效治療CF的藥物，一時(shí)風(fēng)頭無(wú)兩，第一年銷(xiāo)售額便達到了1.7億美元。

       然而Kalydeco只能治療一種叫做澆注突變的情況——膜上有足夠的蛋白，只是通道開(kāi)放的時(shí)間不夠長(cháng)，不足以讓離子通過(guò)。這使得Kalydeco的設計只能治療僅僅4%的病人，全球范圍大概有3000人，并且Kalydeco已被證實(shí)只能用于成人和六歲及以上的小孩，又將適應人群減少到2400人。

       適應癥人數的限制，再次激起了Vertex在這個(gè)領(lǐng)域挖掘的雄心。在2015和2018年，Vertex相繼上市了Orkambi和Symdeko，不斷擴大藥物對適應癥人群的覆蓋。

       而真正令Vertex進(jìn)CF領(lǐng)域最后一球的，是其主打商業(yè)化產(chǎn)品Trikafta，而它更為人著(zhù)稱(chēng)的，是它目前全球罕見(jiàn)病藥物銷(xiāo)售額top1的身份。Trikafta是一種由Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor三種藥物組成的復方制劑。主要作用是增加CF患者體內的Ivacaftor療效，即進(jìn)一步增強CFTR蛋白的功能。

       2019年，該藥從遞交申請到FDA批準僅花了三個(gè)月，而銷(xiāo)售額更是以驚人的速度爬坡。2020年是它上市的第一個(gè)完整年度，銷(xiāo)售額便達到了38.64億美元，2021年，這個(gè)數字爬到了57億美元，當年排在全球藥物營(yíng)收排行榜第十六位，到了2023年，它的營(yíng)收已經(jīng)達到了89.45億美元，排在了當年的全球藥物營(yíng)收排行榜十三位，也是top20藥物中唯一的罕見(jiàn)病用藥。

       目前，Vertex的CF藥物覆蓋的患者人群已經(jīng)從一開(kāi)始的4%到90%，這是一個(gè)藥企成功商業(yè)化的故事，也是一部罕見(jiàn)病被攻克的醫學(xué)史詩(shī)。

       2016年，美國FDA發(fā)布警告將限制阿片類(lèi)鎮痛藥使用；2017年，美國衛生與公眾服務(wù)部（HHS）正式宣布阿片類(lèi)藥物濫用成為突發(fā)衛生事件。也是在類(lèi)似的時(shí)間點(diǎn)，Vertex的在鎮痛領(lǐng)域的耕耘逐漸進(jìn)入了大眾的視野。

       但其開(kāi)發(fā)NaV1.8藥物的歷程也并非一帆風(fēng)順。在VX-548之前，其另一款同靶點(diǎn)藥物VX-150便折戟沉沙。該藥在2018年左右開(kāi)始VX-150的臨床研究，最終因為用藥量過(guò)高而導致不良反應過(guò)大，使得其止步于臨床II期。另一款同靶點(diǎn)藥物VX-961也因為藥代動(dòng)力學(xué)的原因，在I期結束后停止了開(kāi)發(fā)。

       十年飲冰，難涼熱血；滴水穿石，非日之功。VX-548這款重磅炸彈的面世背后，是Vertex在這個(gè)靶點(diǎn)上十年的辛勤耕耘。如今，也終于臨近收獲之日。

       NaV.1.8藥物商業(yè)化黎明

       作為Firstinclass，VX-548的商業(yè)化價(jià)值足夠驚艷市場(chǎng)。

       根據Vertex的聲明，其計劃在2024年H2之內請求FDA批準VX-548治療中度至重度急性疼痛。而其后續的管線(xiàn)還有更大的適應癥拓展空間。VX-548的糖尿病周?chē)陨窠?jīng)病變適應癥在去年12月獲得了II期臨床的積極數據，達到了主要終點(diǎn)，而腰骶神經(jīng)根病的臨床目前也正處于II期階段。

       龐大的適應癥空間，帶來(lái)的是未來(lái)巨額的銷(xiāo)售潛力。根據華爾街投行Leerink中的分析師預計，到2032年VX-548將在急性疼痛適應癥產(chǎn)生44億美元的銷(xiāo)售額；將在神經(jīng)性疼痛適應癥產(chǎn)生70億美元的銷(xiāo)售額——即搶奪目前美國傳統的止痛藥普瑞巴林和加巴噴丁的市場(chǎng)。2023年美國有8600萬(wàn)張此類(lèi)藥物的處方。

       不過(guò)值得注意的是，普瑞巴林和加巴噴丁都有較為嚴重的成癮性。此外，在2019年，FDA曾經(jīng)警告有呼吸風(fēng)險因素的患者使用加巴噴丁或普瑞巴林可能會(huì )出現嚴重的呼吸問(wèn)題。這些因素都給VX-548在慢性疼痛上的迭代提供了充足的機會(huì )。

       但關(guān)于其是否能攻克神經(jīng)性疼痛，不同機構也持有不同的看法，例如加拿大皇家銀行資本市場(chǎng)分析師表示，慢性疼痛市場(chǎng)將是Vertex攻克的關(guān)鍵。但門(mén)檻很高，相應結果需要到2025年才能明確。

       保守來(lái)看，華爾街研究機構Evaluateresearch給的預測銷(xiāo)售數據是2030年VX-548達到29億美元。

       目前，該藥的市場(chǎng)空間彈性非常大，而這也對Vertex的估值產(chǎn)生非常大的影響。現在關(guān)鍵焦點(diǎn)，集中于其在慢性疼痛的攻克上。

       參考來(lái)源：

       1.Vertex官網(wǎng)

       2.恒瑞醫藥官網(wǎng)

       3.《選擇性NaV1.8抑制劑，一種可以口服的新型鎮痛藥！》梧桐醫學(xué)

       4.《雙藥記：藥物公司如何設定昂貴的新藥價(jià)格》DeepTech深科技

       5.《打破疼痛市場(chǎng)格局！兩個(gè)新藥潛力靶點(diǎn)，康方生物、恒瑞醫藥、達石藥業(yè)等積極布局》一度醫藥

       6.《Vertex止痛藥值多少錢(qián)》藍精靈壹號