又一家專(zhuān)注CAR-T療法的biotech掀起熱度。
近日，原啟生物宣布，美國FDA已授予公司靶向GPRC5D的CAR-T細胞注射液OriCAR-017快速通道資格，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤(RRMM)。
前有傳奇生物并購消息滿(mǎn)天飛，后有原啟生物OriCAR-017商業(yè)化進(jìn)程加快，CAR-T療法的普及程度，正在悄然加快。
何方神圣？
原啟生物原名原能醫學(xué)，成立于2015年，2019年進(jìn)入大眾視野。那一年，原能醫學(xué)獲得了啟明創(chuàng )投將近億元的pre-A輪融資。
隨后在2020年，原啟生物完成了沂景資本、張科創(chuàng )投領(lǐng)投的A輪融資；一直到2023年，原啟生物已經(jīng)融到了B＋輪，領(lǐng)投方也從上海本地的知名VC到外資風(fēng)投機構。
該公司目前知名管線(xiàn)主要是兩條：Ori-C101和OriCAR-017。
圖1 原啟生物管線(xiàn)
圖片來(lái)源：原啟生物官網(wǎng)
2021年，它的核心管線(xiàn)Ori-C101登陸ASCO，獲得公開(kāi)發(fā)表，是一個(gè)重要的里程碑。Ori-C101是一款靶向GPC3的肝癌適應癥藥物，也是其CAR-T療法的得意之作。GPC3在肝癌細胞表面是過(guò)度表達的，根據相關(guān)研究，GPC3在超過(guò)70%的肝細胞癌中高表達，并且其表達水平隨著(zhù)HCC惡性程度的增加而升高，因此其可以作為肝癌藥物的理想靶點(diǎn)而存在。而這個(gè)靶點(diǎn)也不止CAR-T一種療法在卷，樂(lè )普生物和智康弘義的巴靶點(diǎn)GPC3的ADC藥物皆已申報臨床。
Ori-C101作為CAR-T療法治療肝癌，算是HCC領(lǐng)域的重大突破。根據其初步臨床研究數據，在10例可評估受試者中，6例達到部分緩解（PR），3例達到疾病穩定（SD），1例疾病進(jìn)展（PD），達到了60%客觀(guān)緩解率，90%疾病控制率。在14例安全性可評估受試者中，僅4例出現了細胞因子釋放綜合征（CRS）等級3，其余均為1-2級CRS，并且未見(jiàn)神經(jīng)毒性和劑量限制性毒性。
目前，Ori-C101正在進(jìn)行Ib/II期臨床試驗，受試者至少進(jìn)行了二線(xiàn)治療。
OriCAR-017則是該公司另一款主打產(chǎn)品。雖然與傳奇生物的Carvykti適應癥以及療法相同，但靶點(diǎn)并不相同，Carvykti的靶點(diǎn)為BCMA，而OriCAR-017的靶點(diǎn)為GPRC5D。
它是中國首個(gè)、全球第二個(gè)靶向GPRC5D治療復發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T產(chǎn)品。
該藥的臨床研究數據在2022年的ASCO年會(huì )和2022年的EHA年會(huì )進(jìn)行了口頭報告，根據ACSO公布的臨床I期結果，10名患者全部對OriCAR-017治療反應良好。總體的客觀(guān)緩解率（ORR）為100%，嚴格完全緩解率（sCR）為80%，非常好的部分緩解率（VGPR）為20%。此外，所有患者在第28天均達到了100%的微小殘留病灶陰性率。
此外，此次臨床的中位緩解持續時(shí)間（DOR）為10.43個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.37個(gè)月。
該藥的安全性非常不錯，僅有一名患者出現二級細胞因子釋放綜合征（CRS），其余全為一級CRS。目前該藥已于中美雙地開(kāi)展臨床研究。
兩條核心管線(xiàn)之外，其余管線(xiàn)均處于臨床前階段，而治療實(shí)體瘤的各管線(xiàn)也暫時(shí)沒(méi)有確認具體的適應癥。
國內CAR-T單品梳理
CAR-T作為新興療法，擁有值得肯定的療效，也受到許多爭議比如嚴重不良反應，此外，成本昂貴也是其顯著(zhù)的特點(diǎn)。
但也正是因為昂貴，給了該藥市場(chǎng)非常可觀(guān)的復合增長(cháng)率，根據Frost&Sullivan預測，2024年全球CAR-T市場(chǎng)將達到約66億美元（2019年~2024年的復合年增長(cháng)率為55.0%）；2030年將達至218億美元（2024年~2030年的復合年增長(cháng)率為22.1%）。
國內最負盛名的CAR-T療法代表，自然是傳奇生物，以及它的代表單品——Carvykti。該藥自從liscenseout后，強生也一直給它進(jìn)行背書(shū)和商業(yè)推廣，給它的銷(xiāo)售額峰值為50億美金。該藥目前在適應癥拓展上也不負眾望，不斷向前線(xiàn)治療推進(jìn)。今年2月，該藥在歐洲獲批二線(xiàn)治療；4月，FDA批準其用于二線(xiàn)治療。
很有意思的是，Carvykti目前并沒(méi)有在中國獲批。
目前國內獲批的CAR-T療法藥物有5款，分別是：復星凱特旗下的阿基侖賽注射液、藥明巨諾旗下的瑞基奧侖賽注射液、信達生物與馴鹿生物合作研發(fā)的伊基奧侖賽注射液、合源生物旗下的納基奧侖賽注射液及科濟藥業(yè)研發(fā)的澤沃基奧侖注射液。
表1 中國CAR-T獲批上市藥物
數據來(lái)源：據公開(kāi)資料整理
如表格所示，目前上市的藥物適應癥皆為血液瘤或白血病，靶點(diǎn)為CD19或BCMA，這也是CAR-T療法面臨的局限性之一。
價(jià)格方面，阿基侖賽是我國第一個(gè)獲批的CAR-T療法藥物，原研方為吉利德。吉利德財報顯示，2023年其總銷(xiāo)售額達到15億美元。該藥在中國的售價(jià)為120萬(wàn)元，而后期上市的藥物，例如合源生物的納基奧侖賽已經(jīng)把價(jià)格打到了百萬(wàn)以下，為99.9萬(wàn)元。不過(guò)科濟藥業(yè)的新藥澤沃基奧侖賽依然較高，為115萬(wàn)元左右。
拓展適應癥上，已經(jīng)上市的藥物正在積極向自身免疫病適應癥拓展，例如信達和馴鹿合研的伊基奧侖賽，今年1月獲得了肌無(wú)力適應癥的臨床試驗批準。但靶向CD19的藥物由于靶點(diǎn)原因，很難取得B細胞疾病以外的突破。
從血液瘤到實(shí)體瘤的飛躍
在已經(jīng)商業(yè)化的CAR-T藥物中，靶點(diǎn)主要是BCMA和CD19，后者由于靶點(diǎn)原因拓展適應癥較為困難，前者還有自身免疫疾病的想象空間。
不過(guò)，CAR-T藥物，大家更關(guān)注的是從血液瘤到實(shí)體瘤的突破。
其中非常典型的，自然是上文提到的原啟生物的Ori-C101治療肝癌。而相比原啟生物，科濟藥業(yè)的CT011起源更早：2017年12月28日，該藥獲得了國家藥監局的IND許可，為GPC3靶向CAR-T候選產(chǎn)品中全球首個(gè)IND，不過(guò)目前該管線(xiàn)尚未突破I期試驗階段。
Claudin18.2是CAR-T在實(shí)體瘤領(lǐng)域炙手可熱的靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)針對的適應癥則是經(jīng)典的消化道癌癥：胃癌，胰腺癌等。代表產(chǎn)品則是科濟藥業(yè)的CT041，目前該藥已經(jīng)進(jìn)入了臨床II期階段。
間皮素也是目前實(shí)體瘤領(lǐng)域正在研發(fā)的新興靶點(diǎn)。間皮素是一種腫瘤相關(guān)抗原，在上皮樣間皮瘤、胰腺癌、卵巢癌、膽管癌和胃癌等多種惡性腫瘤細胞上過(guò)表達，而在大多數正常組織中幾乎沒(méi)有表達。不過(guò)，目前該靶點(diǎn)的管線(xiàn)近兩年并未看到巨大突破。
而此外，一些比較經(jīng)典的靶點(diǎn)上，例如肺癌的EGFR，前列腺癌的PSMA上，CAR-T療法也均有涉及。
CAR-T成為主流療法值得期待。
參考來(lái)源：原啟生物官網(wǎng)、科濟藥業(yè)官網(wǎng)
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