國產(chǎn)多靶點(diǎn)減重藥物，再次傳來(lái)好消息。

       7月9日，博瑞醫藥（688166）減重藥物BGM0504在2型糖尿病患者中的一項II期臨床研究和在超重/肥胖患者的一項II期臨床研究盲態(tài)下初步結果顯示，各劑量組受試者HbA1c、空腹血糖、餐后2h血糖等指標均較基線(xiàn)有顯著(zhù)降低，各劑量組受試者體重較基線(xiàn)均有顯著(zhù)降低。

       僅用18個(gè)月，BGM0504注射液完成了臨床試驗批準到III期臨床研究的進(jìn)度飛躍。

       值得一提的是，目前GLP-1類(lèi)藥物中，國內企業(yè)研發(fā)包括仿制藥跟隨及自主研發(fā)創(chuàng )新藥，仿制藥主要集中在利拉魯肽和司美格魯肽兩類(lèi)，自主研發(fā)創(chuàng )新藥則集中在多靶點(diǎn)多重激動(dòng)劑的GLP-1藥物，研發(fā)門(mén)檻高且受專(zhuān)利保護。

       諾和諾德的司美格魯肽的化合物專(zhuān)利雖然要等到2026年到期，但是目前已有至少數十個(gè)中國仿制藥正在臨床階段。而印度制藥巨頭Biocon首席商務(wù)官AbhijitZutshi稱(chēng)，正在研究藥物合成、灌裝和制造注射裝置的創(chuàng )新方法，至少可能降低一半成本，并可能使價(jià)格最終達到目前藥物售價(jià)的十分之一。

       因此，國內多靶點(diǎn)激動(dòng)劑減重藥物的每一個(gè)研發(fā)進(jìn)展，既可以避開(kāi)司美格魯肽仿制藥賽道的高度內卷，還可以以專(zhuān)利藥身份在全球減重市場(chǎng)上分一杯羹。

       扎堆

       6月25日，國家藥品監督管理局（NMPA）批準了諾和諾德公司研發(fā)生產(chǎn)的諾和盈（用于長(cháng)期體重管理的司美格魯肽注射液）在中國的上市申請。目前，這是全球首個(gè)且目前唯一用于長(cháng)期體重管理的胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1）周制劑，能夠實(shí)現平均17%（16.8kg）的體重降幅，并為患者帶來(lái)超越減重的多重健康獲益，其安全性得到了廣泛驗證。

       2023年，諾和諾德的諾和泰在中國的銷(xiāo)售額增長(cháng)了一倍多，約合7億美元，占該藥物全球總銷(xiāo)售額的5%。諾和泰在2023年全年的總銷(xiāo)售額達到了約211.58億美元。其中，用于肥胖癥的Wegovy注射液銷(xiāo)售額約45.48億美元，同比大漲407%。2024年第一季度，根據諾和諾德公布的2024年第一季度業(yè)績(jì)，司美格魯肽的銷(xiāo)售額達到了驚人的61億美元。其中，減重版司美格魯肽注射液（Wegovy）的銷(xiāo)售額實(shí)現同比翻倍增長(cháng)，達到93.77億丹麥克朗，約合13.63億美元。

       隨著(zhù)諾和盈正式在華被批上市，這一數據或將繼續大幅增長(cháng)。

       不過(guò)，由于司美格魯肽在中國的專(zhuān)利將于2026年到期，根據臨床試驗網(wǎng)站記錄顯示，國內至少有15種司美格魯肽仿制藥進(jìn)入臨床，至少11種進(jìn)入了臨床后期階段。已經(jīng)完成或者正在招募三期臨床試驗的公司包括：杭州九源基因、麗珠集團、宸安生物/博唯生物、石藥集團、華東醫藥、中國生物、齊魯制藥等。

       今年4月，杭州九源基因工程股份有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“九源基因”）遞交的司美格魯肽注射液“吉優(yōu)泰”上市申請獲受理，這是中國首款申報上市的司美格魯肽生物類(lèi)似藥。同年6月，麗珠集團新北江制藥股份有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“麗珠集團”）的司美格魯肽注射液上市申請也獲受理，成為繼九源基因之后第二家申報上市的企業(yè)。

       相關(guān)數據顯示，全球在研的GLP-1藥物有100多款，其中近一半來(lái)自國內藥企。有業(yè)內人士提出擔憂(yōu)：在資本助推下，GLP-1市場(chǎng)是否會(huì )再現以PD-1為代表的腫瘤藥靶點(diǎn)扎堆、同質(zhì)化創(chuàng )新的問(wèn)題？

       創(chuàng )新

       “減肥神藥”司美格魯肽大火之后，針對司美格魯肽無(wú)食欲、會(huì )抑郁、反彈率高等文獻報道狀況，另一款新的降糖藥“替爾泊肽”，逐漸吸引了大眾的目光。據稱(chēng)這款新藥在上述副作用方面體現出相對優(yōu)勢且減重效果更好，有臨床研究稱(chēng)該藥72周平均減重48斤。

       替爾泊肽背后是另一家藥企巨頭禮來(lái)，相比于單靶點(diǎn)的司美格魯肽，禮來(lái)直接采用了更近一步的雙靶點(diǎn)（GLP-1R/GIPR）。替爾泊肽用于治療2型糖尿病的版本Mounjaro和減肥藥版本Zepbound分別于2022年和2023年在美上市。去年這兩款產(chǎn)品共創(chuàng )造營(yíng)收50多億美元，并有望與競爭對手諾和諾德具有類(lèi)似效果的藥物司美格魯肽一起，躋身史上最暢銷(xiāo)藥品之列。禮來(lái)的估值也隨之大漲，市值曾接近8500億美元，成為全球市值最高的藥企。

       與司美格魯肽這樣的單靶點(diǎn)GLP-1激動(dòng)劑藥物相比，替爾泊肽可以同時(shí)激動(dòng)GLP-1和GIP受體，理論上能更好地控制血糖和體重。在臨床試驗中，得出了目前GLP-1類(lèi)藥物非頭對頭臨床中，療效最優(yōu)的減重數據。

       根據一項針對替爾泊肽的臨床研究發(fā)現，不同劑量（5mg、10mg、15mg）的替爾泊肽均可顯著(zhù)、持續地減輕肥胖患者體重，最高劑量組72周平均減重48斤。

       針對司美格魯肽，《新英格蘭醫學(xué)雜志》（NEJM）公布過(guò)STEP3a期臨床試驗結果，該項目涉及4500例無(wú)2型糖尿病的肥胖或超重成人患者，接受司美格魯肽治療的肥胖癥患者，在68周內平均體重減輕17%（16.8kg），試驗顯示安全且耐受性良好。

       從靶點(diǎn)角度來(lái)看，司美格魯肽是單靶點(diǎn)(GLP-1)，GLP-1是在進(jìn)食后由小腸分泌的一種神經(jīng)內分泌激素，具有葡萄糖依賴(lài)性的促胰島素分泌、抑制胰高血糖素的作用，并延緩胃排空、增加飽腹感并減少食物攝入。

       而替爾泊肽的雙靶點(diǎn)，在于加了GIP，GIP是由42個(gè)氨基酸組成的多肽，通過(guò)GIP受體（GIPR）發(fā)揮其作用，GIPR表達廣泛，表達部位包括但不限于胰、胃、骨、小腸、脂肪組織、肺和中樞神經(jīng)系統的多個(gè)區域，GIP最明確的作用是在胰腺中，以葡萄糖依賴(lài)方式促進(jìn)胰島素分泌，同時(shí)它還能調節葡萄糖濃度依賴(lài)，不會(huì )讓血糖降得太低。

       一個(gè)月前，禮來(lái)的替爾泊肽在華獲批上市，批準了糖尿病適應癥，用于改善成年人2型糖尿病患者的血糖，減重適應癥仍在等待批準中。

       或許是受禮來(lái)制藥“替爾泊肽”的啟發(fā)，國內多家藥企在切入減重藥物賽道時(shí)，采取了多靶點(diǎn)研發(fā)路線(xiàn)，既避開(kāi)了司美格魯肽專(zhuān)利到期后的賽道擁擠，同時(shí)也可以形成自身獨特優(yōu)勢的一類(lèi)創(chuàng )新藥，可以以專(zhuān)利藥的身份與諾和諾德、禮來(lái)制藥在全球減重藥物賽道上同臺競爭。

       速度

       目前GLP-1類(lèi)藥物在國內競爭火熱，除了多家公司在做利拉魯肽、司美格魯肽類(lèi)似藥的研發(fā)之外，國內減肥藥物研發(fā)布局仍然以GLP-1單靶點(diǎn)為主，部分在該領(lǐng)域布局深厚的公司對GLP-1/GIP、GLP-1/GCGR雙靶點(diǎn)，甚至三靶點(diǎn)展開(kāi)布局，尋求差異化競爭。

       博瑞醫藥作為多靶點(diǎn)減重藥物的后起之秀，其自主研發(fā)的GLP-1/GIP雙重激動(dòng)劑產(chǎn)品BGM0504注射液是GLP-1（胰高血糖素樣肽1）和GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）受體雙重激動(dòng)劑，屬于境內外均未上市的有自主知識產(chǎn)權保護的化學(xué)藥品1類(lèi)創(chuàng )新藥。

       根據CRO企業(yè)諾和德美最新發(fā)布內容顯示，北大人民醫院、內分泌領(lǐng)軍人物紀立農教授強調，BGM0504注射液作為一種新型且獨特的雙靶點(diǎn)作用機制，有望為糖尿病患者和肥胖患者提供更加全面、有效的治療選擇。

       目前，BGM0504注射液處于Ⅲ期臨床試驗階段。而B(niǎo)GM0504注射液在2型糖尿病患者和超重/肥胖患者的II期臨床研究盲態(tài)下初步結果顯示，5mg、10mg、15mg劑量組受試者經(jīng)劑量滴定給藥2~6周后目標劑量給藥12周耐受性、安全性良好；各劑量組受試者HbA1c、空腹血糖、餐后2h血糖等指標均較基線(xiàn)有顯著(zhù)降低，各劑量組受試者體重較基線(xiàn)均有顯著(zhù)降低。

       早在先前完成的Ia期臨床試驗中，在2.5-15mg劑量下，經(jīng)過(guò)1至2次給藥，健康志愿者平均體重較基線(xiàn)期下降了3.24%~8.30%。BGM0504注射液在2.5-15mg劑量遞增范圍內，其暴露量（包括Cmax和AUC0-t）高于等劑量的替爾泊肽，據稱(chēng)BGM0504是替爾泊肽的“加強版”。

       目前，信達生物與禮來(lái)制藥合作研發(fā)的產(chǎn)品瑪仕度肽（IBI362），作為一種GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑，其在中國2型糖尿病受試者中開(kāi)展的3期臨床研究（DREAMS-2）已達到首要終點(diǎn)，顯示出顯著(zhù)的降糖療效，并在減重等代謝指標方面展現出綜合優(yōu)勢。

       信達生物計劃于2024年中讀出另一項臨床3期DREAMS-1研究結果，并向中國NMPA遞交瑪仕度肽治療2型糖尿病的新藥上市申請。首個(gè)減重適應癥也已在國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）審評中。

       表1國內多靶點(diǎn)減重藥物在研進(jìn)展（部分）

       數據來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       恒瑞醫藥產(chǎn)品HRS9531，是一種GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑，目前已啟動(dòng)用于肥胖癥的III期臨床試驗，預計2025年7月完成研究。

       華東醫藥產(chǎn)品DR10624，是GLP-1R/GCGR/FGF21R三重激動(dòng)劑。目前已在中國獲批臨床，擬用于超重或肥胖人群的體重管理。此前已在新西蘭開(kāi)展1期臨床試驗，評估其安全性和耐受性等。DR10624是潛在“first-in-class”藥物，具有三重激動(dòng)活性，通過(guò)同時(shí)調節三個(gè)受體介導的信號通路發(fā)揮協(xié)同作用，達到降低血糖、減重降脂的作用。

       與單一靶點(diǎn)藥物相比，多靶點(diǎn)藥物在治療復雜疾病如肥胖癥時(shí)具有更大的潛力和優(yōu)勢。因此，越來(lái)越多的企業(yè)開(kāi)始布局多靶點(diǎn)減重藥物市場(chǎng)。國內企業(yè)在多靶點(diǎn)減重藥物的研發(fā)上既注重自主創(chuàng )新，也積極與國際知名企業(yè)開(kāi)展合作。這種合作模式有助于加速藥物的研發(fā)進(jìn)程和提高藥物的競爭力。

       據巴克萊銀行預測，2030年全球GLP-1藥物治療肥胖市場(chǎng)規模有望達1000億美元。摩根大通同樣上調了對減肥藥的銷(xiāo)售額預測，預計到2030年GLP-1受體激動(dòng)劑類(lèi)藥物年銷(xiāo)售額將超過(guò)1000億美元。隨著(zhù)肥胖問(wèn)題的日益嚴重和人們對健康管理的重視，減重市場(chǎng)需求將持續增長(cháng)。

       由于信達生物、恒瑞醫藥、博瑞醫藥、華東醫藥等中國研發(fā)藥企的奮起直追，在降糖、減重適應癥上采取的多靶點(diǎn)研發(fā)，在與制藥巨頭禮來(lái)、諾和諾德等藥企的競爭格局，采取了既合作又競爭的追趕態(tài)勢，未來(lái)在龐大的全球降糖/減重市場(chǎng)中，一定會(huì )有中國企業(yè)躋身全球市場(chǎng)分羹1000億美元的身影，拭目以待。