重癥肌無(wú)力是一種由神經(jīng)肌肉連接處特異性的自身抗體引起的慢性自身免疫病，雖然靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等傳統治療方法具有一定的臨床效果，但因傳統治療方法對重癥肌無(wú)力的選擇性問(wèn)題而存在一系列不良反應。隨著(zhù)對該疾病機理研究的深入及單克隆抗體（單抗）研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，近年來(lái)用于重癥肌無(wú)力治療的抗體類(lèi)藥物也有了新的突破，如新生兒Fc受體（neonatal Fc receptor, FcRn）靶點(diǎn)抗體類(lèi)藥物、抗補體5單抗藥物等。

       FcRn靶點(diǎn)抗體類(lèi)藥物

       FcRn與免疫球蛋白G（immunoglobulin G,IgG）的結合在IgG分布、運輸和持久性中起重要作用。研究表明，IgG 回收率比 IgG 產(chǎn)生率高42%，表明IgG的回收是維持人體高IgG血清濃度的主要機制，其高血清濃度和長(cháng)半衰期很大程度上依賴(lài)FcRn介導的再捕獲和再循環(huán)。因此，抑制FcRn與IgG 的結合可以縮短IgG半衰期，特異性地減少其在體內的滯留時(shí)間，進(jìn)而產(chǎn)生類(lèi)似于血漿置換的致病性 IgG 清除效果。在酸性和中性環(huán)境下，FcRn抑制劑與 FcRn的親和力均高于IgG，可通過(guò)競爭作用阻斷致病性IgG與FcRn的結合，進(jìn)而清除致病性IgG。

       1、Efgartigimod α

       Efgartigimod α 是由荷蘭Argenx公司開(kāi)發(fā)的一款人IgG1型抗體Fc片段，經(jīng)過(guò)基因工程技術(shù)改造后在生理pH和酸性pH下與FcRn的親和力增強，通過(guò)競爭性阻斷致病性IgG抗體再循環(huán)，促進(jìn)靶向降解。Efgartigimod α 作為首款 FcRn抗體類(lèi)藥物于2021年12月被美國食品藥品監督管理局（FDA）獲批，它也是目前唯一在美國、歐洲的國家和日本獲批用于成人全身型重癥肌無(wú)力治療的 FcRn拮抗劑。2022年7月，再鼎醫藥有限公司作為Efgartigimod α注射液的申請人在中國申報上市，申報的適應癥為成人全身型重癥肌無(wú)力。

       2、Rozanolixizumab

       Rozanolixizumab是一種可皮下注射的人源化FcRn抗體，在pH=6.0和pH=7.4條件下對 FcRn具有高親和力。Rozanolixizumab的Ⅰ期臨床試驗結果表明，Rozanolixizumab 組患者血清IgG水平降低50%，并于用藥后第8周逐漸恢復至基線(xiàn)水平，所有血清IgG亞類(lèi)均出現劑量依賴(lài)性降低，IgG3下降最明顯。Rozanolixizumab 皮下注射7 mg/kg 的單劑量比靜脈注射4 mg/kg 的單劑量具有更高的安全性。隨后的Ⅱ期臨床研究表明，血清IgG和乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor, AChR）抗體水平均降低，但主要終點(diǎn)重癥肌無(wú)力定量評分（QMGS）差異不具有統計學(xué)意義。研究期間最常發(fā)生的不良事件是頭痛，頭痛發(fā)生率高于安慰劑組。Ⅲ期臨床研究結果表明，7mg/kg和 10 mg/kg的Rozanolixizumab 在全身性重癥肌無(wú)力患者中具有一致的、有臨床意義的療效。研究期間，最常發(fā)生的不良事件依然也是頭痛，大多數頭痛為輕度至中度。

       3、Batoclimab

       Batoclimab是由中國和鉑醫藥研發(fā)的一款完全人源化的抗FcRn的IgG1型單抗，可用于皮下或靜脈注射，其Fc段可減少抗體依賴(lài)性細胞介導的細胞毒性作用。Batoclimab 的Ⅱ期臨床研究結果顯示，研究第7天時(shí)，Batoclimab組患者血清IgG水平迅速降低，劑量為340 mg和680 mg 組的血清IgG水平分別降低了23%和44%，而安慰劑組的血清 IgG 水平僅降低了1%。研究第43天時(shí)，血清IgG水平降至最低，340 mg和680 mg組分別降低了57%和 74%，安慰劑組則降低了2%。研究前6周，340 mg 組及 680 mg 組的 MG-ADL 較安慰劑組顯著(zhù)降低，MGC 評分、QMGS 和重癥肌無(wú)力患者生活質(zhì)量評價(jià)量表（myasthenia gravis quality oflife 15-item scale revised, MG-QoL15r）評分也同樣降低。另外，研究中 Batoclimab 組中白蛋白含量呈劑量依賴(lài)性下降，可在停藥后6周恢復到基線(xiàn)水平。研究期間，Batoclimab 組最常見(jiàn)的不良事件是高膽固醇血癥，Batoclimab 組的頭痛發(fā)生率低于其他 FcRn 抑制劑報道的發(fā)生率。

       4、Nipocalimab

       Nipocalimab是美國強生公司開(kāi)發(fā)的一款完全人源化、去糖基化的IgG1型抗FcRn單抗，在細胞內和細胞外pH條件下均與FcRn有極高的親和力，可極大限度地降低脫靶效應。臨床Ⅰ期研究結果顯示，當Nipocalimab劑量≥3 mg/kg時(shí)，用藥2h后受體結合率大于90%（流式細胞術(shù)測量），SAD 研究中，所有劑量組均可觀(guān)察到總 IgG 血清水平呈劑量依賴(lài)性的降低，60mg/kg組在2周內血清IgG較基線(xiàn)水平降低約80%；MAD研究中，Nipocalimab組IgG水平降低約85%，并持續24d保持較基線(xiàn)水平降低≥75%。研究中SAD 60 mg/kg 組及 MAD 15、30 mg/kg 組可觀(guān)察到無(wú)癥狀、短暫的總蛋白和白蛋白含量下降。Nipocalimab的Ⅱ期臨床研究結果表明，Nipocalimab組中52%的患者M(jìn)G-ADL評分出現快速、顯著(zhù)且持久的降低，并且在M281組中觀(guān)察到IgG減少與臨床癥狀改善之間存在顯著(zhù)相關(guān)性。該研究中，Nipocalimab顯示出良好的安全性，未發(fā)生嚴重不良事件。

       人源化 FcRn 抑制劑在治療重癥肌無(wú)力方面有很多優(yōu)勢。例如，可在細胞表面以高親和力結合FcRn，在酸性條件下對FcRn的親和力高于IgG；可增加IgG的清除而不影響IgG的產(chǎn)生；不影響免疫球蛋白A、免疫球蛋白D、免疫球蛋白E 和免疫球蛋白M的血清水平，降低感染風(fēng)險。這些優(yōu)勢表明 FcRn 抑制劑比傳統的免疫治療更有效且安全。盡管如此，FcRn 抑制劑長(cháng)期治療的效果需要繼續觀(guān)察，Batoclimab和Nipocalimab 研究中，檢測到與藥物相關(guān)的白蛋白水平下降，盡管這種改變可逆，且沒(méi)有癥狀，仍需要進(jìn)一步研究來(lái)解釋這些不良反應的機制及其影響。

       除了上述進(jìn)展較快的品種外，還有一些 FcRn 靶點(diǎn)抗體類(lèi)藥物也在臨床試驗進(jìn)程中，如英國阿斯利康制藥有限公司的Orilanolimab（SYNT001）、美國Immunovant公司的imimvt-1402、中國領(lǐng)諾（上海）醫藥科技有限公司的LIN-2007、美國Syntonix制藥公司的SYN1436等。 FcRn 靶點(diǎn)抗體類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的適應癥除了全身型MG，還包括慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病、免疫性血小板減少癥、肌炎、新生兒溶血性疾病、膜性腎病、甲狀腺相關(guān)性眼病等自身免疫病。

       抗補體5單抗藥物

       重癥肌無(wú)力患者體內抗AChR抗體結合抗原后可以激活補體活化通路，活化級聯(lián)反應中形成補體5（complement 5，C5）轉化酶，它將C5分裂成C5a和C5b。C5b與C6-C9因子結合形成膜攻擊復合物（membrane attack complex，MAC），導致細胞損傷和裂解。動(dòng)物模型和臨床實(shí)踐研究結果顯示，降低補體水平可降低重癥肌無(wú)力的發(fā)病率，減輕疾病的嚴重程度。基于這一證據，開(kāi)發(fā)抑制共同補體途徑的抗C5轉化酶抗體成為用于重癥肌無(wú)力治療的另一藥物研發(fā)方向。

       1、Eculizumab

       Eculizumab是一種人源化IgG2/4型單抗，能夠特異性結合補體蛋白C5并阻止C5裂解為C5a和C5b，從而抑制MAC的生成。它是第一種針對補體系統的藥物，最初于2007年被FDA批準用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿。Eculizumab 的Ⅲ期多中心試驗結果顯示，Eculizumab組的MG-ADL評分、QMGS和MGQoL15r 評分、MGC 評分均降低，研究中出現的不良事件包括頭痛、呼吸道感染等均表現輕微，嚴重導致停藥的不良事件為陷窩菌菌血癥及腸穿孔，但不能證明與藥物相關(guān)。Eculizumab 的安全性良好，最常見(jiàn)不良事件是頭痛和鼻咽炎，15% 的患者出現重癥肌無(wú)力惡化，3%的患者出現肌無(wú)力危象。2017年 FDA批準Eculizumab用于治療抗AChR抗體陽(yáng)性的全身型重癥肌無(wú)力。

       2、Ravulizumab

       Ravulizumab是由美國Alexion制藥公司開(kāi)發(fā)的一款人源化的抗C5單抗，相較于Eculizumab，它對C5具有更高的親和力，且其Fc段經(jīng)氨基酸改造后延長(cháng)了抗體的半衰期。2022年4月，FDA批準Ravulizumab用于治療抗AChR抗體陽(yáng)性的全身型重癥肌無(wú)力患者，成為首個(gè)獲批用于該患者群體的長(cháng)效C5補體抑制劑。Ravulizumab Ⅲ期臨床結果表明，與安慰劑相比，從基線(xiàn)到26周，Ravulizumab在MG-ADL得分和Q重癥肌無(wú)力總分中平均變化幅度顯著(zhù)增加。2項指標的改善均發(fā)生在 Ravulizumab開(kāi)始給藥后1周內，并持續到第26周。與接受安慰劑的患者相比，Ravulizumab治療患者的Q重癥肌無(wú)力總分提高了5分或更多。研究至第60周，Ravulizumab 組所有療效終點(diǎn)變化均有統計學(xué)意義。研究期間，Ravulizumab總體耐受性良好，最常見(jiàn)的不良事件是頭痛和腹瀉，并且大多數不良反應的嚴重程度為輕度，但Ravulizumab 組患者腹痛、頭暈和上呼吸道感染事件發(fā)生率高于安慰劑組。

       3、Zilucoplan

       Zilucoplan可抑制補體C5裂解，且可結合預先形成的C5b，阻斷其與C6補體的相互作用，其優(yōu)點(diǎn)是患者可自行、快速皮下注射給藥。Zilucoplan 的Ⅱ期臨床研究結果表明，較安慰劑組，Zilucoplan 劑量為0.3 mg/ （kg·d）組的QMGS 降低具有統計學(xué)意義，并可在1周內開(kāi)始發(fā)揮作用。Zilucoplan 的Ⅲ期臨床研究表明，研究至第12周時(shí)，Zilucoplan 組患者的 MG-ADL評分較基線(xiàn)的改變顯著(zhù)大于安慰劑組。在次要終點(diǎn)分析中，較安慰劑組，Zilucoplan組的QMGS、MGC評分、MG-QoL15r評分從基線(xiàn)到第12周的降低具有臨床意義。研究中，Zilucoplan 組中最常報告的不良事件依次為注射部位瘀腫、頭痛、腹瀉和重癥肌無(wú)力惡化，安慰劑組中最常報告的不良事件依次為頭痛、重癥肌無(wú)力惡化和注射部位瘀腫，其中注射部位瘀腫、注射部位疼痛、腹瀉在 Zilucoplan組更常見(jiàn)，并且Zilucoplan 組的感染發(fā)生率高于安慰劑組。

       補體抑制劑治療重癥肌無(wú)力效果顯著(zhù)、安全性良好，研究中出現的不良事件多為輕度至中度，且以頭痛多見(jiàn)，可作為重癥肌無(wú)力治療的選擇。然而目前的研究中，沒(méi)有單獨使用補體抑制劑治療，通常是聯(lián)合其他傳統免疫治療，因此單獨使用補體抑制劑的療效及安全性需要更多的研究證明。      

       參考資料

       [1]徐剛領(lǐng),王蘭.治療重癥肌無(wú)力抗體類(lèi)藥物的研究進(jìn)展[J].微生物學(xué)免疫學(xué)進(jìn)展,2023,51(04):82-86.

       [2]崔慧慧,徐梓桐,王金萍,等.重癥肌無(wú)力生物靶向藥物治療研究進(jìn)展[J].蘭州大學(xué)學(xué)報(醫學(xué)版),2023,49(12):88-94.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I養食品及功能性食品的開(kāi)發(fā)與研究。