2023年12月30日，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)顯示，阿斯利康旗下Alexion公司申報(bào)的C5補(bǔ)體抑制劑瑞利珠單抗注射液（ravulizumab，商品名Ultomiris）的上市申請(qǐng)申請(qǐng)獲CDE受理。擬定的適應(yīng)癥為：用于預(yù)防進(jìn)行體外心肺循環(huán)時(shí)慢性腎臟疾病患者的嚴(yán)重腎臟不良事件。
公開資料顯示，瑞利珠單抗是Alexion公司開發(fā)的長(zhǎng)效C5補(bǔ)體抑制劑，補(bǔ)體蛋白C5處于補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的末端，抑制C5的活性可以抑制免疫系統(tǒng)對(duì)自身的免疫攻擊，從而緩解疾病癥狀。
瑞利珠單抗已獲FDA批準(zhǔn)治療多種自身免疫性疾病，分別為：治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）（2018年12月獲批）；治療非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）的成人及兒童（一個(gè)月以上）患者（2021年9月獲批）；治療成人全身型重癥肌無力（gMG）（2022年4月獲批）。
除了瑞利珠單抗外，Alexion公司還開發(fā)了C5補(bǔ)體抑制劑依庫珠單抗（商品名Soliris），其通過抑制終端補(bǔ)體來抑制免疫系統(tǒng)的失控性激活。依庫珠單抗于2007年獲FDA批準(zhǔn)上市，是全球獲批的首 款C5補(bǔ)體抑制劑，也成為了當(dāng)時(shí)PNH唯一的治療藥物。依庫珠單抗于2018年8月23日在國(guó)內(nèi)獲批上市，目前已批準(zhǔn)多種超級(jí)罕見病，包括：PNH、aHUS、gMG、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）。
自上市以來，依庫珠單抗的銷售額常年未有下滑，成為阿斯利康的關(guān)鍵產(chǎn)品之一。以2019和2020年為例，其年銷售額分別達(dá)到39.46億美元、40.64億美元。
瑞利珠單抗作為依庫珠單抗的升級(jí)版，也被視為后者的接棒產(chǎn)品。與依庫珠單抗相比，瑞利珠單抗具有更長(zhǎng)的半衰期。在治療PNH患者時(shí)，瑞利珠單抗只需每8周靜脈給藥一次就可以有效控制溶血的發(fā)生（依庫珠單抗需每2周一次），并且具有良好的療效和安全性。2022年，依庫珠單抗和瑞利珠單抗全球銷售額分別為37.62億美元和19.65億美元。EvaluatePharma預(yù)測(cè)，2024年，瑞利珠單抗銷售額有望達(dá)到34.3億美元。
可見補(bǔ)體抑制劑具有強(qiáng)烈的市場(chǎng)需求。也正因此，多家藥企入局這一領(lǐng)域。那么什么是補(bǔ)體系統(tǒng)？目前進(jìn)展如何？國(guó)內(nèi)哪些藥企在布局？
靶向補(bǔ)體系統(tǒng)藥物的研發(fā)進(jìn)展
補(bǔ)體系統(tǒng)是先天免疫系統(tǒng)的重要部分，由30種以上的蛋白質(zhì)組成，可引起炎癥和免疫攻擊。通常情況下，由于機(jī)體的嚴(yán)密控制，不會(huì)出現(xiàn)自體損傷。但在一些疾病狀態(tài)下，補(bǔ)體系統(tǒng)會(huì)過度激活或抑制，進(jìn)而能在多種疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用，其影響涵蓋了從眼部疾病，牙周疾病等急性炎癥，到癌癥，自體免疫疾病，神經(jīng)退行性疾病，腎臟疾病和慢性溶血性疾病等。
補(bǔ)體系統(tǒng)整個(gè)活化過程表現(xiàn)為一系列級(jí)聯(lián)酶解反應(yīng)。具體來說，補(bǔ)體系統(tǒng)的活化途徑有三種：經(jīng)典途徑（Classical pathway）、旁路途徑（Alternative pathway）和凝集素途徑（Lectin pathway），這3條途徑既相對(duì)獨(dú)立又相互聯(lián)系。它們下游會(huì)合于補(bǔ)體C3，通過C5最終活化產(chǎn)生攻膜復(fù)合物（MAC），進(jìn)而發(fā)揮其吞噬、裂解細(xì)胞、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和清除免疫復(fù)合物等多種生物學(xué)效應(yīng)。
自2007年，由Alexion研發(fā)的首 款C5補(bǔ)體抑制劑依庫珠單抗獲批上市以來，至今，全球已有多款補(bǔ)體抑制劑獲批，分別是C1抑制劑Berinert，Cinryze，Ruconest、Enjaymo，C3抑制劑Empaveli（即pegcetacoplan），以及C5抑制劑Soliris、Ultomiris、Tavneos、Veopoz。
國(guó)內(nèi)布局情況
在補(bǔ)體靶向藥物研發(fā)領(lǐng)域，國(guó)內(nèi)進(jìn)展靠前的企業(yè)有科越醫(yī)藥、康景生物、天境生物等。
科越醫(yī)藥是一家致力于研發(fā)新一代補(bǔ)體靶向藥物來治療補(bǔ)體介導(dǎo)疾病的全球臨床階段生物技術(shù)公司。其開發(fā)的KP104是一種潛在first-in-class雙功能補(bǔ)體藥物。能夠同時(shí)選擇性抑制補(bǔ)體旁路和末端途徑，提供一種精準(zhǔn)、強(qiáng)大的協(xié)同機(jī)制。
在今年的美國(guó)血液學(xué)協(xié)會(huì)（ASH）年會(huì)上，科越醫(yī)藥口頭報(bào)告了KP104在未接受補(bǔ)體抑制劑治療的PNH患者中的臨床結(jié)果。中期分析顯示，18例PNH患者完成了24/25周的三個(gè)遞增劑量的治療，并取得了積極的結(jié)果。患者的血紅蛋白水平出現(xiàn)了快速和持續(xù)的改善，乳酸脫氫酶（LDH）水平迅速下降并持續(xù)控制。
目前，KP104正進(jìn)入針對(duì)多個(gè)適應(yīng)癥的II期臨床試驗(yàn)，包括PNH、IgA腎病、C3腎小球病和繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡的血栓性微血管病。
康景生物打造的補(bǔ)體系統(tǒng)相關(guān)藥物研發(fā)平臺(tái)以及藥效研究平臺(tái)應(yīng)用前景廣闊，利用該平臺(tái)研發(fā)的全新靶點(diǎn)補(bǔ)體抑制劑將用于PNH的治療，后續(xù)將繼續(xù)利用該平臺(tái)深入開展針對(duì)絕大多數(shù)自身免疫病（例如aHUS、gMG、NMOSD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多種腎病、強(qiáng)直性脊柱炎等）的開發(fā)。
主要參考資料：
1、AstraZeneca's Ultomiris scores its 3rd FDA approval, setting up market clash with argenx.
2、Hill A, Platts P J, Smith A, et al. The incidence and prevalence of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH) and survival of patients in yorkshire[J/OL]. Blood, 2006, 108(11): 985[2022-04-10].
3、Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis. (2021). New England Journal of Medicine, 384(21), e81. https://doi.org/10.1056/nejmc2104672.
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