環(huán)肽是在蛋白質(zhì)或非蛋白質(zhì)氨基酸之間以環(huán)狀序列通過(guò)酰胺鍵形成的多肽鏈，多來(lái)源于自然狀態(tài)，是克服肽類缺點(diǎn)的有效途徑之一。與傳統(tǒng)的直線肽相比具有更高的細(xì)胞滲透性和更好的生物學(xué)活性，其具有的有限構(gòu)象柔韌性極大地增加了它們的代謝穩(wěn)定性，并提高了它們對(duì)靶標(biāo)的結(jié)合親和力和特異性。另外，環(huán)肽的表面積較大，在降低吉布斯自由能的熵項(xiàng)中起著重要作用，使這些分子以非常高的親和力與多種不相關(guān)的受體結(jié)合，并且環(huán)肽比直線肽缺少了氨基和羧基末端官能團(tuán)，使整體結(jié)構(gòu)更耐降解，延長(zhǎng)作用時(shí)間，這些特點(diǎn)使其在藥學(xué)領(lǐng)域具有廣泛應(yīng)用。

       1、抗癌環(huán)肽

       環(huán)肽的獨(dú)特構(gòu)象約束提供了更大的表面積來(lái)同時(shí)與靶點(diǎn)相互作用，與線性肽相比，提高了膜的通透性和體內(nèi)的穩(wěn)定性。從機(jī)制上講，環(huán)肽可以通過(guò)多種機(jī)制發(fā)揮抗癌活性，包括膜破壞和隨后的壞死、細(xì)胞凋亡、腫瘤血管生成抑制、免疫調(diào)節(jié)、破壞細(xì)胞信號(hào)通路、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)、DNA 修復(fù)通路和細(xì)胞死亡通路。此外，環(huán)肽與現(xiàn)有的抗癌藥物顯示出協(xié)同作用。因此，天然環(huán)肽是開(kāi)發(fā)新型抗癌藥物的有效先導(dǎo)化合物。

       嗜冷菌素A-H是從不同的青霉菌株中發(fā)現(xiàn)的環(huán)三肽。研究顯示，嗜冷菌素D對(duì)P388鼠白血病細(xì)胞具有可接受的抗癌活性范圍；嗜冷菌素G顯示出對(duì)HepG2肝癌細(xì)胞具有明顯的降脂能力；而嗜冷菌素E對(duì) HCT116 (結(jié)腸) 細(xì)胞系表現(xiàn)出選擇性抗增殖活性，比順鉑更有效。裸藻肽A和B是從蘑菇裸藻(Gymnopus fusipes)中分離出的兩個(gè)高度N甲基化的環(huán)肽。研究發(fā)現(xiàn)，裸藻肽A 和B在許多人類癌細(xì)胞系(例如皮膚表皮細(xì)胞系(A431)，宮頸細(xì)胞系 (Hela)和乳腺癌細(xì)胞系(MCF7，T47D 和MDAMB-231)中顯示出潛在的抗增殖活性。Reniochalistatin A-E是一種從中國(guó)南海永興島采集的海生海綿 Reniochalina stalagmitis 中分離的四種環(huán)七肽和一種環(huán)八肽，研究表明，環(huán)狀八肽Reniochalistatin E對(duì)骨髓瘤 RPMI-8226和胃MGC-803細(xì)胞具有生物活性，IC50 值分別為4.9 μmol / L和9.7 μmol / L。巴利沙福肽（balixafortide）是一種含有14個(gè)氨基酸的環(huán)肽，是一種趨化因子受體 4型（CXCR4）拮抗劑，能抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并激活腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。莫替沙福肽（motixafortide）是一種合成環(huán)肽，是CXCR4（一種趨化因子受體，在包括胰臟癌在內(nèi)的許多人類癌癥中過(guò)表達(dá)，在腫瘤生長(zhǎng)、侵襲、血管生成、轉(zhuǎn)移和治療抵抗中起關(guān)鍵作用，其過(guò)度表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)）的拮抗劑。目前，莫替沙福肽已被授予在歐盟和美國(guó)用于治療胰腺癌以及在美國(guó)用于治療急性髓性白血病的孤兒藥資格。

       2、抗細(xì)菌環(huán)肽

       濫用抗生素導(dǎo)致耐藥菌株的不斷涌現(xiàn)，正日益威脅著人類和動(dòng)物的健康安全。抗菌肽已成為解決這一問(wèn)題最有效的武器之一。新型環(huán)肽類抗生素由于具有更強(qiáng)的抗菌活性和出色的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，已受到全世界藥物科學(xué)家的關(guān)注，并展現(xiàn)出了廣闊的市場(chǎng)前景和結(jié)構(gòu)研究?jī)r(jià)值。1944年，英國(guó)科學(xué)家首次在土壤細(xì)菌 Bacillus brevis 中發(fā)現(xiàn)短桿菌肽S(gramicidin S，GS)的存在，并在之后的幾年里確定其晶體結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制。繼GS之后，科研人員又發(fā)現(xiàn)了一系列天然環(huán)肽、環(huán)肽類似物作為抗生素應(yīng)用，如桿菌肽、多粘菌素 B、紫霉素、黏菌素、達(dá)托霉素、恩維霉素、卷曲霉素、萬(wàn)古霉素、替考拉寧、特拉萬(wàn)星、達(dá)巴萬(wàn)星、奧古霉素等。

       萬(wàn)古霉素是一種經(jīng)典而功能強(qiáng)大的環(huán)狀糖肽抗生素，于1958年被 FDA 批準(zhǔn)上市，作為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)菌血癥的一線抗生素用藥。萬(wàn)古霉素的結(jié)合靶標(biāo)不是某些特定的酶，而是含有 N-Acglucosamine (NAG) 和 N-Ac-muramic acid (NAM) 的肽。 這種結(jié)合作用可能抑制 NAG 和NAM 聚合物的生物合成，并進(jìn)一步阻止形成細(xì)菌細(xì)胞壁的骨干結(jié)構(gòu)。此外，萬(wàn)古霉素還可能影響交聯(lián)酶的功能，并進(jìn)一步影響細(xì)菌細(xì)胞壁的交聯(lián)。 目前萬(wàn)古霉素已經(jīng)在臨床中廣泛使用了近60年。

       達(dá)托霉素是一種從土壤細(xì)菌玫瑰鏈霉菌中分離出來(lái)的環(huán)狀脂肽抗生素。自2003年獲得 FDA 批準(zhǔn)以來(lái)，達(dá)托霉素一直被用于治療革蘭陽(yáng)性細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染。在臨床上，它被認(rèn)為是抵抗耐藥病原體的最后手段。達(dá)托霉素包含13個(gè)氨基酸殘基，其中10個(gè)組成環(huán)狀骨架，其他3個(gè)殘基( LTrp，D-Asn和L-Asp)與癸?；|(zhì)體一起形成環(huán)狀長(zhǎng)鏈。

       除天然存在的環(huán)肽外，人們還通過(guò)化學(xué)修飾的方法合成一系列半合成的環(huán)狀脂糖肽，包括2009年FDA 接收的特拉萬(wàn)星（telavancin）和 2014 年相繼批準(zhǔn)的達(dá)巴萬(wàn)星（dalbavancin）以及奧利萬(wàn)星（oritavancin）。這三種新抗生素與萬(wàn)古霉素屬于同一種類，均包含 5 個(gè)固定殘基的共同七肽核心，這些核心充當(dāng) D-Ala-D-Ala靶標(biāo)的主要結(jié)合位點(diǎn)，且均含有親脂性側(cè)鏈，這些藥物與其靶標(biāo)的結(jié)合會(huì)阻止肽聚糖前體在細(xì)菌細(xì)胞壁中的轉(zhuǎn)肽作用。通過(guò)微調(diào)它們對(duì)不同細(xì)菌菌株或不同藥代動(dòng)力學(xué)特性的活性，其結(jié)構(gòu)上的細(xì)微變化可引起藥理作用的細(xì)微差異。

       結(jié)核?。╰uberculosis，TB）仍然是世界上最致命的傳染病之一。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種抗結(jié)核藥物，但由于耐藥性結(jié)核菌株的存在、需要長(zhǎng)期治療以及藥物相互作用的不良反應(yīng)，各種因素阻礙了對(duì)抗這種疾病的努力。TB的治療目前至少需要6個(gè)月。潛伏性結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）對(duì)大多數(shù)抗結(jié)核藥物具有表型耐受性。與人類宿主協(xié)同進(jìn)化的結(jié)核分枝桿菌已進(jìn)化出抵抗宿主引發(fā)的亞硝化及氧化應(yīng)激的機(jī)制。研究表明，基因敲除或藥物抑制 Mtb 蛋白酶體（Mtb20S）可使非復(fù)制狀態(tài)的 Mtb 在體外對(duì)活性氮物質(zhì)敏感，且無(wú)法在小鼠肺部存活，這證實(shí)了 Mtb 蛋白酶體是抗結(jié)核藥物的一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。研究表明，在印度尼西亞海綿Callyspongia aerizusa中發(fā)現(xiàn)的環(huán)肽callyaerin A～G中，callyaerins A和B顯示出強(qiáng)大的抗結(jié)核活性，MIC₉₀值分別為2和5 μmol·L^-1，且 callyaerin A 對(duì)THP-1 或MRC-5 均未表現(xiàn)出細(xì)胞毒性（IC₅₀ >10 μmol·L^-1），表明這些化合物具有作為抗結(jié)核藥物的潛力。

       3、抗真菌環(huán)肽

       真菌感染的日益流行以及抗真菌藥物耐藥性的不斷增強(qiáng)對(duì)公共衛(wèi)生安全構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。近年來(lái)，科學(xué)界越來(lái)越關(guān)注探索環(huán)肽作為對(duì)抗病原真菌引起的抗真菌感染的有前途的策略。目前已上市的抗真菌類的環(huán)肽藥物有很多，如棘白菌素類抗真菌藥物卡泊芬凈（caspofungin）、米卡芬凈（micafungin）、阿尼芬凈（anidulafungin）和雷扎芬凈（rezafungin）等。這類藥物主要通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性抑制真菌細(xì)胞壁β-(1，3)-D-葡聚糖合成酶，干擾葡聚糖聚合物合成，破壞細(xì)胞壁的完整性和穩(wěn)定性，加速細(xì)胞溶解和死亡。因?yàn)槿祟惣?xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，棘白菌素類相對(duì)沒(méi)有毒性。卡泊芬凈是首個(gè)批準(zhǔn)臨床使用的棘白菌素類抗真菌藥物，于 2001 年獲得美國(guó) FDA 許可用于成人和 3個(gè)月及以上的兒童患者?？ú捶覂魧?duì)耐氟康唑、伊曲康唑的念珠菌有較好活性。米卡芬凈對(duì)念珠菌屬、耐唑類和耐兩性霉素 B菌株有較好的抑制活性，且在治療嚴(yán)重念珠菌感染時(shí)毒性較小。阿尼芬凈具有更大的分布容積和更廣的抗菌譜，對(duì)白念珠菌的抗菌活性大大高于兩性霉素 B、伊曲康唑和氟康唑，在侵襲性真菌病治療中發(fā)揮重要作用。雷扎芬凈是一種口服棘珠菌素類抗真菌環(huán)肽藥物，其主要療效已被證明用于治療侵襲性念珠菌感染，同時(shí)也適用于肺孢子蟲(chóng)和曲霉菌感染的預(yù)防。雷扎芬凈具有增強(qiáng)的穩(wěn)定性、溶解性和改善的藥代動(dòng)力學(xué)（即長(zhǎng)半衰期）特點(diǎn)，可實(shí)現(xiàn)每周一次的劑量給藥和前期暴露。這種給藥方式可能更適合兒童或老年人以及長(zhǎng)期治療。

       研究發(fā)現(xiàn)，從真菌菌株 MF-347833.83的培養(yǎng)液中分離出一種抗真菌環(huán)狀六肽ASP2397，該化合物的結(jié)構(gòu)類似于異羥肟酸酯鐵氧體，具有螯合鋁離子的能力，并對(duì)曲霉菌種表現(xiàn)出有效的抗真菌活性，在高濃度(50 μg/ ml)下對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞無(wú)細(xì)胞毒性作用，且ASP2397比其他衍生物更易溶，并顯示出更大的藥物開(kāi)發(fā)潛力。Colisporifungin 是一種在尚未報(bào)道過(guò)的Colispora cavincola 液體培養(yǎng)液中發(fā)現(xiàn)的新型環(huán)狀去脂肽，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，劑量為2μg/ml 的Colisporifungin可誘導(dǎo)卡泊芬凈對(duì)病原性真菌產(chǎn)生很強(qiáng)的抗真菌活性，從而使卡泊芬凈的IC50從約33 nmol/ L降至6.2nmol / L，效能提高5.3倍。此外，當(dāng)針對(duì)白色念珠菌進(jìn)行測(cè)試時(shí)，劑量為1 μg/ml的Colisporifungin 會(huì)降低卡泊芬凈的 IC50。Theonellamide G是從埃及洪加達(dá)紅海沿岸的海綿 Theonella swinhoei 中分離出來(lái)的一種雙環(huán)糖肽，它對(duì)白色念珠菌和兩性霉素B的耐藥菌株表現(xiàn)出有效的抗真菌活性。 此外，它還對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞系( HCT-116)具有優(yōu)異的細(xì)胞毒活性。

       有學(xué)者成功從維氏氣單胞菌 V03 中分離出四種結(jié)構(gòu)不同的環(huán)二肽，它們分別為環(huán)（L-Pro-L-Leu）、環(huán)（L-Pro-L-Val）、環(huán)（D-Pro-L-Ile）和環(huán)（L-Pro-D-Tyr），并深入評(píng)估了它們的抗菌特性。研究結(jié)果顯示，這些環(huán)二肽對(duì)金葡菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌以及嗜水氣單胞菌等多種細(xì)菌病原體均表現(xiàn)出抗菌活性。此外，這些分子展現(xiàn)出作為新型抗真菌藥物的潛力，尤其是針對(duì)白色念珠菌感染的治療方面。

       參考資料

       [1]陳恩奇,馬惠鐘,王昱壁,等.環(huán)肽在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報(bào),2025,60(05):1390-1406.

       [2]董家瀟,宋亞紅,李修政,等.環(huán)肽的結(jié)構(gòu)多樣性及藥理作用[J].河北醫(yī)藥,2022,44(19):3009-3013+3019.

       作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。