近期，艾滋病預防藥物迎來(lái)重大突破，吉利德的lenacapavir在女性艾滋病暴露前預防（PrEP）3期臨床試驗中實(shí)現100%有效，這是全球首次艾滋病預防藥物在3期臨床中實(shí)現100%有效。

       吉利德在HIV藥物領(lǐng)域處于領(lǐng)先地位，其Biktarvy常年霸占抗HIV藥物冠軍寶座，2022年和2023年銷(xiāo)售額都突破百億美元，但Biktarvy需要每日口服給藥，每年僅需給藥兩次的長(cháng)效制劑lenacapavir，更加鞏固了吉利德在HIV藥物的地位。

       除吉利德外，GSK和強生的HIV藥物也占有很大市場(chǎng)份額，lenacapavir的成功，勢必進(jìn)一步重塑市場(chǎng)競爭格局。

半年一針，100%有效

       Lenacapavir是一款首創(chuàng )長(cháng)效人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)衣殼抑制劑，主要通過(guò)干擾病毒生命周期的多個(gè)重要步驟來(lái)抑制HIV-1復制，于2022年8月首次在歐洲獲批上市，隨后同年12月被FDA批準上市，是全球唯一一款獲批上市的每年給藥2次的HIV治療藥物。

       Lenacapavir獲FDA批準得到了2/3期CAPELLA試驗數據的支持，該試驗評估了lenacapavir聯(lián)合優(yōu)化的背景方案治療具有大量治療經(jīng)驗的多重耐藥HIV-1患者。CAPELLA參與者之前接受過(guò)中位數為九種抗逆轉錄病毒藥物的治療。

       在這個(gè)醫療需求明顯未得到滿(mǎn)足的患者群體中，83%（n=30/36）的受試者被隨機分配接受Lenacapavir治療，在第52周時(shí)達到了檢測不到的病毒載量（<50拷貝/mL）。此外，這些參與者的CD4計數平均增加82個(gè)細胞/μL（圖1）^[1,2]。

       圖1 CAPELLA試驗結果

       圖片來(lái)源：參考文獻2

       Lenacapavir是一項突破性的創(chuàng )新藥物，由于其治療效力以及一系列給藥頻率和給藥途徑，有可能成為一種首選和多功能的基礎長(cháng)效藥物。

       Lenacapavir的另一項關(guān)鍵試驗PURPOSE2將在2024年底/2025年初獲得結果，該試驗正在評估阿根廷、巴西、墨西哥、秘魯、南非、泰國和美國的男男性行為者、跨性別男性、跨性別女性和與出生時(shí)被指定為男性的伴侶發(fā)生性關(guān)系的非二元性別個(gè)體的暴露前預防（PrEP）使用lenacapavir。

       除此之外，Lenacapavir還開(kāi)展了2期PURPOSE3（HPTN-102，NCT06101329）和PURPOSE4（HPTN-103，NCT06101342）試驗，目前PURPOSE3正在招募美國HIV女性，重點(diǎn)是黑人女性和其他有色人種女性。

全球獲批，三足鼎立

       HIV是一種逆轉錄病毒，其逆轉錄過(guò)程就是在病毒逆轉錄酶的作用下，以病毒RNA為模板合成前病毒DNA的過(guò)程。

       抗逆轉錄病毒療法（ART）是目前治療逆轉錄病毒（主要HIV）感染的主要療法，可以阻止HIV進(jìn)入人體細胞或阻斷HIV在人體細胞內復制和/或將其遺傳物質(zhì)整合到人類(lèi)DNA中所需的其中一種酶的活性。

       ART藥物的主要分為7大類(lèi)：核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑（NRTI）、非核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑（NNRTI）、整合酶抑制劑（INSTI）、蛋白酶抑制劑（PI）、整合酶鏈轉移抑制劑（INSTI）、融合抑制劑（FIs）、CCR5抑制劑和新型作用機制藥物（如CD4吸附后抑制劑）。

       全球范圍抗HIV的主要研有吉利德、GSK、默克、強生、默沙東等多家跨國企業(yè)，其中吉利德、GSK、強生已成為HIV全球藥物市場(chǎng)前三強，市場(chǎng)份額均在不斷擴張（表1）^[3]。

       表1全球部分獲批的抗HIV藥物

       數據來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       吉利德近年來(lái)不斷推出創(chuàng )新重磅產(chǎn)品，憑借多款艾滋病口服藥物如Biktarvy、Genvoya、Descovy、Odefsey等占據主導地位，據吉利德2023年財報顯示，2023年吉利德全年營(yíng)收269億美元，HIV藥物銷(xiāo)售額181.75億美元，其中Biktarvy銷(xiāo)售額118.5億美元，同比增長(cháng)14%。

       Biktarvy是現有的基于整合酶鏈轉移抑制劑的最小的三聯(lián)復方單片制劑，由bictegravir50mg、emtricitabine200mg和tenofoviralafenamide25mg組成，于2018年2月在美國獲批上市，用于治療HIV-1感染的兒科患者（體重≥25公斤）和成人患者。

       除Biktarvy之外，吉利德的Genvoya、Descovy、Odefsey等多款HIV藥物在全球范圍內都比較搶手，其中2023年Genvoya銷(xiāo)售額為20.6億美元，Descovy銷(xiāo)售19.85億美元、Odefsey收入13.5億美元，這幾款藥物撐起了吉利德的HIV市場(chǎng)的霸主地位。

       GSK在艾滋病領(lǐng)域穩坐第二把交椅，1987年全球首個(gè)艾滋病藥物齊多夫定便是由GSK開(kāi)發(fā)上市，GSK又開(kāi)發(fā)了Triumeq片（阿巴卡韋600mg、Dolutegravir50mg及拉米夫定300mg）、Combivir（拉米夫定/齊多夫定）、Trizivir（阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定）、Epzicom/Kivexa（阿巴卡韋/拉米夫定）等一系列雞尾酒療法。

       2015年12月，GSK旗下ViiV醫藥保健公司宣布將以約14.55億美元打包收購BMS全部在研艾滋病藥物，進(jìn)一步擴充了其研發(fā)管線(xiàn)。

       Triumeq于2014年8月在美國獲批上市，上市第二年至2022年Triumeq銷(xiāo)售額基本能保持前三位置，2022年的銷(xiāo)售額為22.54億美元，2023年被GSK另一款HIV藥物Dovato反超，銷(xiāo)售額為19.43億美元，而Dovato的銷(xiāo)售額漲至22.92億美元。

       目前，國內市場(chǎng)在售的HIV藥物以進(jìn)口藥及國產(chǎn)仿制藥為主，進(jìn)口藥由吉利德、GSK、強生、默沙東等幾家企業(yè)掌控80%的市場(chǎng)份額，仿制藥由超過(guò)40家國內企業(yè)布局，包括迪賽諾、齊魯藥業(yè)、倍特藥業(yè)、安貝克生物和東北藥業(yè)等。

       除此之外，也有4款國產(chǎn)HIV創(chuàng )新藥獲批上市，分別是艾迪藥業(yè)的艾邦德和復邦德，前沿生物的艾可寧和真實(shí)生物的阿茲夫定片。

       艾邦德于2023年1月4日在國內獲批上市，是首個(gè)國產(chǎn)三合一艾滋病新藥，用于治療成人HIV-1感染初治患者。

全球在研，潛力無(wú)限

       弗若斯特沙利文報告顯示，全球抗HIV藥物市場(chǎng)規模2017年為325億美元，預計2025年將達到479億美元，2030年將達到575億美元，2021年至2025年的復合年增長(cháng)率為6.0%，2025年至2030年的復合年增長(cháng)率為3.7%。

       憑借在HIV領(lǐng)域多年的經(jīng)驗，吉利德進(jìn)一步深耕HIV藥物，正在開(kāi)發(fā)bictegravirandlenacapavir每日口服一次組合療法、Lenacapavir和廣泛中和抗體（bNAb）組合療法以及新型每周一次的整合酶鏈轉移抑制劑GS-1720等[4]。

       今年3月份，吉利德宣布了旨在比較整合酶鏈轉移抑制劑bictegravir和同類(lèi)首創(chuàng )衣殼抑制劑lenacapavir的每日一次組合療法與當前治療在復雜方案中病毒學(xué)抑制的HIV感染者的治療的ARTISTRY-1（NCT05502341）的關(guān)鍵數據。

       研究結果顯示：所有三個(gè)治療組在六個(gè)月時(shí)都具有強大的病毒學(xué)抑制，在整個(gè)研究過(guò)程中病毒載量始終較低。到第24周，低劑量lenacapavir組合療法或穩定基線(xiàn)方案組的參與者均未出現病毒載量反彈（≥50拷貝/mL）。在較高劑量的lenacapavir組合療法中，只有一名受試者的病毒載量高于閾值，后來(lái)在不改變方案的情況下被抑制（圖2）^[5]。

       圖2 ARTISTRY-1試驗結果

       圖片來(lái)源：參考文獻5

       今年1月份，每年給藥兩次的lenacapavir+bNAb（teropavimab+zinlirvimab)組合療法的一項1b期研究結果被發(fā)表在《柳葉刀HIV》上^[6]。

       研究結果顯示：在六個(gè)月時(shí)，該長(cháng)效組合療法耐受性良好，安全性良好，8/10的參與者維持病毒學(xué)抑制（HIV病毒載量≤50拷貝/mL）。此外，高劑量zinlirvimab組的六名參與者在六個(gè)月時(shí)都保持了病毒學(xué)抑制，顯示了這種研究性長(cháng)效治療方案的潛力，每年給藥兩次。

       該長(cháng)效組合療法已進(jìn)入2期研究（NCT05729568），將評估該方案在病毒學(xué)抑制的參與者中對多劑量研究方案進(jìn)行縱向隨訪(fǎng)的安全性和有效性。

       GS-1720是一種選擇性整合酶鏈轉移抑制劑，被評估為一種新型的、研究性的每周一次的抗逆轉錄病毒藥物，與長(cháng)效藥物聯(lián)合使用，旨在為HIV感染者提供新的長(cháng)效選擇。

       GS-1720的一項正在未接受過(guò)治療或病毒血癥且停止抗逆轉錄病毒治療至少12周的HIV感染者中進(jìn)行1b期試驗結果顯示：與基線(xiàn)相比，GS-1720在劑量超過(guò)150mg的參與者中顯示出潛在的抗病毒活性。

       GS-1720耐受性良好，沒(méi)有參與者出現任何嚴重的AE、3級或更高級別的TEAE或與研究藥物相關(guān)的AE。在第11天，450mg和150mg隊列未觀(guān)察到治療中出現的INSTI耐藥性，其他劑量組的耐藥性測試正在進(jìn)行中。這些發(fā)現支持對GS-1720的持續臨床評估，作為潛在的每周一次口服HIV治療方案。

       eOD-GT860mer最早由由InternationalAIDSVaccineInitiative,Inc.(國際艾滋病疫苗行動(dòng)組織公司，IAVI)公司最早進(jìn)行研發(fā)的一種自組納米顆粒形式HIV疫苗工程蛋白（Env），是第一個(gè)進(jìn)入使用基于結構的疫苗方法設計的臨床試驗的候選藥物。

       2022年12月，eOD-GT860mer的一項I期臨床試驗IAVIG001結果被發(fā)表在《Science》上，結果顯示eOD-GT860mer具有良好的安全性，在36名接種者中，97%(35人)產(chǎn)生了廣泛中和抗體。

       IAVI還與生物技術(shù)公司Moderna在eOD-GT860mer基礎上合作開(kāi)發(fā)和測試了基于mRNA技術(shù)的HIV疫苗，并于2021年進(jìn)行了非mRNA技術(shù)的1期臨床試驗，目前Moderna有mRNA-1644和mRNA-1574兩條在研的HIV疫苗管線(xiàn)（圖3）。

       圖3 Moderna的HIV管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：Moderna官網(wǎng)

       結語(yǔ)

       艾滋病人群基數巨大，但目前尚無(wú)可以完全治愈艾滋病的藥物，目前在市場(chǎng)上常用的抗HIV藥物需要每天口服，在暴露前預防。

       但是每日口服藥物患者依從性不高，且容易忘記導致效果達不到預期，因此需要更長(cháng)效、高效的抗HIV藥物，lenacapavir此次在女性艾滋病暴露前預防3期臨床試驗中實(shí)現100%有效意義重大，有望進(jìn)一步提升lenacapavir的市場(chǎng)份額，改變抗HIV藥物市場(chǎng)。

       參考文獻

       1.Sunlenca®(lenacapavir)ReceivesFDAApprovalasaFirst-in-Class,Twice-YearlyTreatmentOptionforPeopleLivingWithMulti-DrugResistantHIV

       2.LenacapaviraspartofaCombinationRegimeninTreatment-Na?vePeoplewithHIV:Week54Results

       3.博藥：40余年艾滋病藥物“進(jìn)化史”，誰(shuí)主沉浮？

       4.Gilead’sInnovativeHIVTreatmentResearchPipelineAimstoAddressUnmetNeedsandAdvancePublicHealth

       5.PhaseIIStudyofSwitchtoDailyBIC+LENinIndividualsonaMultitabletHIVTreatmentRegimen

       6.JosephJEron,Safetyofteropavimabandzinlirvimabwithlenacapavironceevery6monthsforHIVtreatment:aphase1b,randomised,proof-of-conceptstudy,LancetHIV2024;11:e146–55