作者：骎丹翼
近年來(lái)，生物科技和制藥領(lǐng)域出現了一個(gè)明顯的勢頭，即逐漸將資產(chǎn)開(kāi)發(fā)從腫瘤學(xué)產(chǎn)品向免疫學(xué)方向轉移，很多大型制藥公司也在運作這樣的戰略部署，包括賽諾菲。
01
“精兵簡(jiǎn)政”
賽諾菲正在部署精簡(jiǎn)和重組，其核心目標就是籌集新一代免疫學(xué)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)需要的現金。具體策略包括剝離2022年以10億美元收購的免疫腫瘤產(chǎn)品開(kāi)發(fā)公司Amunix Pharmaceuticals,Inc.資產(chǎn)、美國疫苗商業(yè)業(yè)務(wù)重組，以及關(guān)閉2021年收購的NK細胞療法開(kāi)發(fā)公司Kiadis Pharma。
Kiadis Pharma是賽諾菲三年多前以3.5億美元的價(jià)格收購的公司。Kiadis最初是因其針對急性髓性白血病的NK細胞療法有前景而購買(mǎi)的。在賽諾菲探索了各種選擇但未找到可行的前進(jìn)道路后，宣布關(guān)閉Kiadis業(yè)務(wù)而不是剝離該業(yè)務(wù)。此舉反映了賽諾菲優(yōu)先考慮其管道和重新分配資源的更廣泛戰略，特別是在腫瘤學(xué)成本高、臨床試驗成功率低的充滿(mǎn)挑戰的研發(fā)環(huán)境中，將重點(diǎn)從腫瘤學(xué)轉向免疫學(xué)。
賽諾菲又在最近削減了與IGM Biosciences,Inc.于2022年簽署的合作，僅專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)三種用于免疫學(xué)和炎癥的IgM激動(dòng)劑抗體，IGM則回收了三個(gè)腫瘤學(xué)資產(chǎn)。IGM Biosciences也同時(shí)宣布，其與賽諾菲全球獨家合作協(xié)議的重點(diǎn)，現在將轉向開(kāi)發(fā)僅用于免疫學(xué)和炎癥適應癥的免疫球蛋白M(IgM)激動(dòng)劑抗體。根據最新合作協(xié)議條款，IGM將負責領(lǐng)導三個(gè)免疫學(xué)和炎癥靶點(diǎn)的研發(fā)以及I期臨床，之后賽諾菲將接管開(kāi)發(fā)和商業(yè)化以及這些活動(dòng)的所有相關(guān)費用。
賽諾菲近期也再次宣布裁員，作為重整期美國疫苗部分的第一板斧，但具體裁員計劃和人數尚未透露。賽諾菲最近公布了一項新的成本削減舉措，計劃從2024年到2025年底節省高達20億歐元。
賽諾菲所有的這些舉動(dòng)都在顯示，雖然他們并沒(méi)有也不可能放棄腫瘤學(xué)，但免疫學(xué)開(kāi)發(fā)已經(jīng)占據了相當重要的位置，甚至有些癌癥資產(chǎn)的開(kāi)發(fā)優(yōu)先度受到了影響。
02
升級重磅炸彈
針對慢性阻塞性肺病(COPD)的抗IL-33抗體itepekimab的重要性在賽諾菲內部得到了高度的肯定，而賽諾菲的上市資產(chǎn)Dupixent（dupilumab）針對COPD的sBLA申請很可能在今年上半年獲得FDA批準，其PDUFA日期為2024年6月27日。
在過(guò)去的十年中，越來(lái)越多的證據表明慢性阻塞性肺病和自身免疫之間存在聯(lián)系。臨床樣本研究表明，慢性阻塞性肺病患者的血清中存在自身抗體，其中一些抗體與特定的疾病表型相關(guān)。Dupixent有望通過(guò)阻斷IL-3和IL-4細胞因子來(lái)靶向其潛在的炎癥途徑。
Dupixent是賽諾菲與再生元合作開(kāi)發(fā)的藥物，2023年為賽諾菲帶來(lái)了107.2億歐元的收入，用于治療一系列2型炎癥驅動(dòng)的疾病，包括特應性皮炎、哮喘、伴有鼻息肉的慢性鼻竇炎、嗜酸性粒細胞性食管炎和結節性癢疹。
如果FDA今年能夠批準超級重磅炸彈Dupixent的sBLA申請的話(huà)，它將成為第一個(gè)治療慢性阻塞性肺病的生物制劑。
僅在美國就有約30萬(wàn)患有2型炎癥的慢性阻塞性肺病患者。慢性阻塞性肺病是全球第三大死亡原因，每年有320萬(wàn)人死于該病，而且很長(cháng)一段時(shí)間沒(méi)有任何創(chuàng )新。
對于Dupixent針對COPD的獲批前景以及預期的市場(chǎng)表現，GlobalData的分析師在一份聲明中表示：“慢性阻塞性肺病后期市場(chǎng)看起來(lái)非常有前途。Dupixent的作用機制和臨床數據可能會(huì )促進(jìn)他們年內進(jìn)入市場(chǎng)。”
Dupixent的III期研究BOREAS在2023年5月發(fā)布的數據表明，將Dupixent添加到標準護理中可以在52周內將中度或重度病情加重減少30%，還可以增強肺功能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量，同時(shí)降低癥狀嚴重程度。在另一項III期研究在NOTUS中，Dupixent在52周的隨訪(fǎng)中使中度或重度急性加重減少了34%，同時(shí)還改善了肺功能。
03
3款PIP免疫資產(chǎn)
賽諾菲免疫學(xué)產(chǎn)品管線(xiàn)的特殊之處，在于他們擁有3款PIP（Pipeline-In-a-Product）資產(chǎn)。所謂PIP，是特指那些自帶管線(xiàn)的產(chǎn)品，也就是潛在針對廣闊適應癥的藥物。從退位的老藥王Humira到登基的新藥王Keytruda，都是這種自帶一整條管線(xiàn)的藥物，獲得了FDA的兩位數批準。賽諾菲管線(xiàn)中潛在的PIP免疫產(chǎn)品包括amlitelimab、frexalimab和口服活性TNF阻滯劑SAR441566，每種藥物的峰值銷(xiāo)售潛力都超過(guò)50億歐元。
Amlitelimab的最新IIb期臨床結果支持其維持特應性皮炎（AD）最佳反應的潛力，使用amlitelimab治療28周后，AD體征和癥狀持續改善。使用52周的患者的安全性與amlitelimab 24周的數據一致，表明該藥物具有良好的耐受性。Amlitelimab通過(guò)阻斷OX40L（一種非T細胞消耗機制）來(lái)調節免疫反應和持久的疾病控制。Amlitelimab是賽諾菲領(lǐng)先免疫學(xué)產(chǎn)品線(xiàn)中12種潛在重磅藥物之一，一項2期哮喘研究預計將于2024年下半年獲得結果，另外三項2期研究預計將于年底啟動(dòng)。賽諾菲針對amlitelimab的慢性炎癥性疾病適應癥研究包括特應性皮炎、哮喘、化膿性汗腺炎、硬皮病、乳糜瀉和脫發(fā)。
賽諾菲第二項免疫學(xué)PIP資產(chǎn)frexalimab在4月17日也公布了多發(fā)性硬化癥的II期數據，驗證了其具有高持續療效的潛力。數據支持frexalimab成為復發(fā)性多發(fā)性硬化癥的潛在首創(chuàng )新藥的非淋巴細胞消耗療法。賽諾菲已啟動(dòng)frexalimab治療復發(fā)性多發(fā)性硬化癥和非復發(fā)性繼發(fā)進(jìn)展性多發(fā)性硬化癥的全球3期研究。
Frexalimab是第二代性抗CD40L抗體，可阻斷共刺激CD40/CD40L通路，該通路對于T細胞/B細胞和巨噬細胞/小膠質(zhì)細胞和樹(shù)突狀細胞的激活以及功能至關(guān)重要。通過(guò)這種獨特的上游作用機制，frexalimab有潛力解決多發(fā)性硬化癥中的急性和慢性神經(jīng)炎癥，而不會(huì )導致淋巴細胞耗竭。
賽諾菲的第三款潛在PIP藥物SAR441566針對的也是涉及免疫系統的疾病，包括炎癥性腸病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和斑塊狀牛皮癬。它是一款小分子口服TNFR1抑制劑，通過(guò)改變可溶性TNFα三聚體的結構來(lái)發(fā)揮作用，從而阻止TNFα與TNFR1結合，但不會(huì )干擾TNFα與細胞膜結合的信號傳導。這一機制使得SAR441566能夠在降低感染風(fēng)險的同時(shí)提高療效，堪比抗體藥物。
TNF是一種26kDa II型跨膜蛋白，在炎癥性疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。它可以與兩種I型跨膜受體TNFR1和TNFR2結合，并對免疫系統產(chǎn)生不同的影響。TNFR1主要負責促進(jìn)炎癥反應。因此，阻斷TNF與TNFR1的結合是SAR441566控制炎癥的重要治療策略，但比TNF生物制劑更安全。
賽諾菲目前的管線(xiàn)中，包含34個(gè)涉及免疫和炎癥的項目，其中很多具有成為重磅炸彈的潛力（表1）。
表1 賽諾菲免疫和炎癥管線(xiàn)潛在重磅炸彈資產(chǎn)
數據來(lái)源：賽諾菲歷年年報
如果賽諾菲的這些免疫資產(chǎn)，最終能夠成功撞線(xiàn)并且實(shí)現預測銷(xiāo)售峰值的話(huà)，它們將有望帶來(lái)每年超過(guò)300億美元的收入（包括Dupixent），這也許就是賽諾菲縮減腫瘤學(xué)開(kāi)發(fā)而主攻免疫學(xué)領(lǐng)域的重要動(dòng)力之一。
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