20世紀90年代，研究人員在線(xiàn)蟲(chóng)轉錄過(guò)程中確定了雙鏈RNA（dsRNA）是線(xiàn)蟲(chóng)中轉錄后基因沉默（PTGS）的誘因，他們將這種現象稱(chēng)為RNA干擾（RNAi）。
2002年，RNAi被《科學(xué)》雜志評為十大科學(xué)成就之首。2006年10月，Andrew Z. Fire和Craig C. Mello兩位科學(xué)家因為發(fā)現RNAi現象，獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。
由于RNAi在沉默致病基因方面表現出極大的潛力，該技術(shù)已成為藥企爭相布局的方向。經(jīng)過(guò)多年發(fā)展，業(yè)界涌現了一些RNAi領(lǐng)域的領(lǐng)導者，如Alnylam，公司已有5款RNAi療法獲FDA批準上市。
除了耳熟能詳的Alnylam，在RNAi領(lǐng)域還有一家低調又不容忽視的布局者：Arrowhead Pharmaceuticals。
特有技術(shù)平臺，突破遞送難題
RNAi由雙鏈RNA（dsRNA）分子誘發(fā)。起初dsRNA被引入細胞，核酸內切酶將dsRNA切割為長(cháng)約21-23bp的RNA片段（siRNA，小干擾RNA），隨后siRNA與RNA誘導的沉默復合物（RISC）相結合，并解旋成單鏈，其中正義鏈被降解，反義鏈則誘導RISC與互補的mRNA相結合，并將其降解，從而導致基因沉默，靶蛋白無(wú)法合成。由于單個(gè)RNAi可以多次介導mRNA的沉默作用，因此其在正確的觸發(fā)條件下，能夠實(shí)現較高的治療效率。
在RNAi領(lǐng)域，遞送問(wèn)題是決勝關(guān)鍵。目前在RNAi領(lǐng)域常用的遞送技術(shù)是RNAi領(lǐng)頭羊Alnylam公司開(kāi)發(fā)的GalNAc。該技術(shù)能將N-乙酰半乳糖胺與siRNA連接，肝細胞表面的受體可識別N-乙酰半乳糖胺，從而高度特異性地進(jìn)入肝細胞，同時(shí)限制脫靶效應。但GalNAc無(wú)法靶向肝臟以外的組織，這限制了RNAi療法的應用，使其只能局限于罕見(jiàn)病與肝臟疾病的治療。
RNAi療法要想在腫瘤、常見(jiàn)病領(lǐng)域獲得更大的發(fā)展空間，就必須在遞送系統有所突破。Arrowhead的TRiM平臺（Targeted RNAi Molecule）采用配體介導遞送，形成結構簡(jiǎn)單的組織特異性靶向系統。TRiM平臺根據需要為每個(gè)候選藥物優(yōu)化4個(gè)組件：具有序列特異性穩定化學(xué)性質(zhì)的高效RNAi觸發(fā)器；高親和力靶向配體；各種連接子和化學(xué)物質(zhì)；增強藥代動(dòng)力學(xué)的結構。
TRiM平臺突破了Alnylam公司的專(zhuān)利限制，基于該平臺，Arrowhead打造了肝病、心血管疾病及靶向肺部、肌肉、神經(jīng)系統的研發(fā)產(chǎn)品。
Arrowhead重要研發(fā)產(chǎn)品
目前Arrowhead擁有16款在研產(chǎn)品，其中3款已進(jìn)入臨床III期：ARO-APOC3、ARO-ANG3、Fazirsiran。
ARO-APOC3
ARO-APOC3（Plozasiran）是一款針對APOC3基因的RNAi藥物，用于治療高甘油三酯血癥（HTG）。ARO-APOC3旨在減少載脂蛋白C-III（apoC III）的產(chǎn)生，載脂蛋白是甘油三酯代謝的關(guān)鍵調節因子，通過(guò)RNAi抑制肝臟產(chǎn)生apoC III可導致低密度脂蛋白的合成和組裝減少。
在兩項II期臨床研究（SHASTA-2和MUIR）中，ARO-APOC3在降低高甘油三酯血癥患者的甘油三酯水平、APOC3水平、及非高密度脂蛋白膽固醇方面的療效顯著(zhù)，而且未發(fā)現嚴重的不良反應。在另一項II期研究ARCHE-2中，ARO-APOC3在降低患者甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等相關(guān)指標方面表現出強大效果，而且有助于減少患者的肝脂肪分數。
ARO-ANG3
ARO-ANG3是一款靶向血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）的RNAi療法，被開(kāi)發(fā)用于治療血脂異常、家族性高膽固醇血癥（FH）、HTG。ANGPTL3是一種由肝臟合成的脂蛋白酯酶和內皮酯酶抑制劑，抑制ANGPTL3被證實(shí)可降低血清低密度脂蛋白（LDL）、血清和肝臟甘油三酯水平，是心血管疾病的一個(gè)新治療靶點(diǎn)。
在IIb期A(yíng)RCHES-2研究中，中期結果顯示，ARO-ANG3能夠大幅降低混合性血脂異常患者的甘油三酯水平，同時(shí)有效降低包括LDL-C在內的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白水平。由于A(yíng)RO-ANG3具有治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的潛在價(jià)值，因此具有極大的市場(chǎng)空間。根據投資機構Zacks Investment Research預測，ARO-ANG3未來(lái)的銷(xiāo)售峰值有望達到45億美元。
Fazirsiran（ARO-AAT）
Fazirsiran是Arrowhead研發(fā)的一款用于治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏癥(AATD)相關(guān)肝病的RNAi療法。2020年，Arrowhead 和武田達成開(kāi)發(fā)fazirsiran的合作和許可協(xié)議。武田將獲得fazirsiran除美國外的獨家商業(yè)化許可，Arrowhead有資格獲得凈銷(xiāo)售額20-25%的分級特許權使用費等。
Fazirsiran旨在沉默突變型α-1抗胰蛋白酶(Z-AAT)蛋白的肝臟生成，減少炎性Z-AAT蛋白的產(chǎn)生，阻止肝病的進(jìn)展并可能使其再生和修復。AATD是一種罕見(jiàn)遺傳病，可導致兒童和成人肝病以及成人肺病，主要表現為血清α1-抗胰蛋白酶(AAT)缺乏。
在治療AATD的II期 SEQUOIA研究中，結果顯示，fazirsiran對肝病關(guān)鍵標志物具有良好的影響。在治療第48周時(shí)，接受25、100 或 200 mg fazirsiran 的患者的血清Z-AAT分別降低了74%、89%和94%，而接受安慰劑的患者則增加了9%。目前，Arrowhead和武田正在積極推進(jìn) fazirsiran的III期 REDWOOD研究。
Arrowhead成立于1989年，2004年在納斯達克上市。在數十年的發(fā)展過(guò)程中，Arrowhead經(jīng)歷了瀕臨退市、大規模裁員、剝離管線(xiàn)、重組等跌宕起伏的歷程。最終憑著(zhù)對RNAi技術(shù)的執著(zhù)，Arrowhead屹立至今。而且從2019年開(kāi)始，每年面臨著(zhù)高昂的研發(fā)費用，Arrowhead通過(guò)賣(mài)出藥品權益支付"管理+研發(fā)"費用，再也沒(méi)有依靠股權融資。
在2023年財報中，Arrowhead提出了"20 in 25"發(fā)展戰略，即力爭在2025年擁有20種合作或獨資的藥物進(jìn)入臨床試驗或上市。Arrowhead的技術(shù)平臺和堅持初心的氣魄，是提出這項戰略的硬氣與底氣。
主要參考資料：
1、 https://arrowheadpharma.com/.
2、https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-pharmaceuticals-completes-enrollment-phase-3-palisade.
3、https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/results-phase-2-study-fazirsiran-patients-alpha-1-antitrypsin.
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