2024年3月4日，致力于為嚴重代謝性疾病患者開(kāi)發(fā)治療方案的Akero Therapeutics公布了旗下在研藥物Efruxifermin（EFX），治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH，曾稱(chēng)為NASH）的IIb期HARMONY最新數據。
Efruxifermin是基于天然FGF21的生物活性譜設計的一款FGF21類(lèi)似物，通過(guò)融合Fc延長(cháng)其半衰期，同時(shí)替換了FGF21序列中的某些氨基酸。
成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）是一組結構相似的蛋白質(zhì)超家族，共有22個(gè)成員。FGF21作為其中一員，可以作用于不同的FGFR，介導對脂肪組織代謝的直接自分泌作用，減少肝臟脂肪和炎癥，逆轉纖維化，增加胰島素敏感性并改善脂蛋白，從而治療MASH。
Efruxifermin由安進(jìn)原研，2018年6月，Akero以1.2億美元的總交易額，從安進(jìn)獲得了Efruxifermin的全部權益。
2022年9月，Akero曾宣布Efruxifermin治療MASH的IIb期HARMONY研究初步數據，結果顯示研究達到了首 個(gè)主要終點(diǎn)。具體而言，第24周時(shí)，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg劑量組均達到了改善肝臟纖維化的主要終點(diǎn)，分別有39%和41%的患者實(shí)現了纖維化改善≥1級且MASH沒(méi)有惡化，而安慰劑組這一比例為20%。
此次公布的數據顯示，Efruxifermin在1級纖維化（F1）改善且MASH沒(méi)有惡化的主要終點(diǎn)中，實(shí)現了持續改善。具體而言，第96周時(shí)，28mg和50mg劑量組的響應率分別提升至46%（p=0.07）與75%（p<0.001），高劑量組數據達到安慰劑組24%的三倍以上。
在F2改善且MASH沒(méi)有惡化的組織學(xué)額外終點(diǎn)中，28mg和50mg劑量組達到了安慰劑組3%的10倍以上。Efruxifermin的積極數據，使得Akero股價(jià)上漲11.72%。
首 款創(chuàng )新藥即將"撞線(xiàn)"，MASH迎收獲元年
MASH是代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）的嚴重類(lèi)型，被定義為5%以上的肝臟脂肪變性，合并炎癥、肝細胞損傷，伴有或者不伴有纖維化。由于MASH階段慢性炎癥和肝纖維化將造成患者肝臟不可逆受損，被認為是進(jìn)展成肝硬化、肝衰竭或肝細胞癌等終末期肝病的關(guān)鍵階段。
由于發(fā)病機制復雜，MASH自1980年被發(fā)現以來(lái)，至今全球尚未有NASH治療藥物獲得FDA、歐洲EMA的批準。吉利德、諾華、輝瑞、Intercept、Genfit等大小藥企紛紛折戟于此。
不過(guò)，MASH藥物研發(fā)似乎要迎來(lái)收獲元年。2023年12月，Madrigal宣布其在研藥物Resmetirom治療MASH的III期MAESTRO研究達到了雙重主要終點(diǎn)。
Resmetirom 是一種口服小分子甲狀腺激素受體-β（THR-β）激動(dòng)劑。在人體生長(cháng)過(guò)程中，甲狀腺激素需要通過(guò)THR介導，來(lái)發(fā)揮生長(cháng)發(fā)育、代謝調節等作用。其中THR-β 亞型受體在肝臟中主要負責脂代謝調節，在降低低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯的同時(shí)，還通過(guò)促進(jìn)脂肪酸分解和刺激線(xiàn)粒體的生物發(fā)生來(lái)減少脂肪毒性，減少脂肪肝的產(chǎn)生。
在III期臨床試驗中，結果顯示，80 mg和100 mg Resmetirom治療52周均能使MASH消退并改善纖維化，且用藥期間患者耐受性良好。根據以上試驗結果，Resmetirom 已獲得FDA的加速批準和優(yōu)先審批認定，其PDUFA日期定于2024 年 3 月 14 日。如果通過(guò)審批，Resmetirom 將成為 FDA 批準的第一個(gè)治療 NASH 的藥物。
若成功獲批，Resmetirom將會(huì )成為第一款獲得FDA批準的MASH藥物。這場(chǎng)持續了40多年的困局，終于要迎來(lái)勝利的曙光。
另一款研發(fā)進(jìn)度較快的MASH治療藥物是Viking Therapeutics的VK2809。這也是一款THR-β激動(dòng)劑。在治療MASH的IIb期臨床（Voyage研究）中，獲得積極頂線(xiàn)數據。結果顯示，與安慰劑組相比，VK2809（1~10mg）組患者的中位肝臟脂肪含量具有統計學(xué)意義的降低（-37.5%~-55.1% vs -5.4%），2.5~10mg組平均肝臟脂肪含量也具有統計學(xué)意義的降低（-36.8%~-51.7% vs -3.7%）。而且VK2809組肝臟脂肪含量至少降低30%的患者比例最高達84.9%。
目前全球大約有14款THR-β激動(dòng)劑正在開(kāi)發(fā)NASH適應癥。除了THR-β外，默沙東、禮來(lái)、諾和諾德等MNC的GLP-1產(chǎn)品在NASH治療上也表現出了非常優(yōu)秀的臨床數據，其中個(gè)別產(chǎn)品的肝臟脂肪降低數據甚至優(yōu)于Resmetirom。
眼下，MASH已成為世界性的衛生保健問(wèn)題，也是一個(gè)日益嚴重的流行病，存在著(zhù)巨大的未滿(mǎn)足需求。MASH目前影響著(zhù)全球超過(guò)1.15億人，到2030年，這一數字將達到3.57億人。弗若斯特沙利文數據顯示，2020年全球MASH藥物市場(chǎng)達到19億美元，到2030年，其市場(chǎng)規模將增長(cháng)到322億美元。
由于MASH的發(fā)生與脂肪酸積累、胰島素抵抗、免疫信號異常、炎癥細胞等都有關(guān)系，而且最關(guān)鍵的致病途徑仍然模糊不定。因此，其藥物研發(fā)一直困難重重。如今在經(jīng)歷了多次低谷之后，多個(gè)在研產(chǎn)品已進(jìn)入關(guān)鍵臨床階段，攻克MASH的勝利曙光就在眼前。
參考來(lái)源：
1. https://www.thelancet.com/journals/langas/article/PIIS2468-1253(23)00109-7/fulltext.
2. Leiluo Geng et al，The therapeutic potential of FGF21 in metabolic diseases: from bench to clinic，Nat Rev Endocrinol . 2020 Aug 6. doi: 10.1038/s41574-020-0386-0. Online ahead of print.
3. https://www.fiercepharma.com/pharma/intercepts-nash-dreams-crash-after-fda-expert-panel-votes-against-ocalivas-benefit-risk.
合作咨詢(xún)
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有（保留一切權利）
滬ICP備05034851號-57
