2月26日，Neomorph公司宣布，與諾和諾德（Novo Nordisk）已達成協(xié)議，雙方將開(kāi)展多靶點(diǎn)合作，以發(fā)現用于心臟代謝和罕見(jiàn)疾病的新型分子膠降解劑。潛在交易總金額14.6億美元。
根據協(xié)議條款，Neomorph將領(lǐng)導針對選定靶點(diǎn)的發(fā)現和臨床前活動(dòng)，而諾和諾德有權獨家進(jìn)行進(jìn)一步的臨床開(kāi)發(fā)和化合物的商業(yè)化。
Neomorph成立于2020年，是一家通過(guò)發(fā)現針對"不可成藥"靶點(diǎn)的創(chuàng )新療法來(lái)解決人類(lèi)健康問(wèn)題的生物技術(shù)公司。其團隊由蛋白質(zhì)降解和分子膠領(lǐng)域的行業(yè)領(lǐng)先專(zhuān)家組成。2022年，Neomorph曾被生物醫藥行業(yè)知名媒體BioSpace評選為2022年度新一代生物新銳公司。
對于諾和諾德來(lái)說(shuō)，近百年時(shí)間里，都在糖尿病領(lǐng)域不斷深耕，并順利延展至肥胖領(lǐng)域。從去年開(kāi)始，諾和諾德在挖掘其核心產(chǎn)品GLP-1潛力的同時(shí)，也在大力布局慢病領(lǐng)域。
本次交易，是諾和諾德對靶向蛋白降解領(lǐng)域的首次入局。目前，該領(lǐng)域研究進(jìn)展如何？
靈感來(lái)自于"反應停"事件
上世紀60年代，德國科學(xué)家發(fā)現一種可以治療孕吐的"神藥"--沙利度胺，業(yè)界在只做了300人臨床試驗的情況下，便將沙利度胺推入歐洲市場(chǎng)，并稱(chēng)無(wú)毒副作用，商品名為反應停。
幾年后，歐洲醫生發(fā)現本地區畸形嬰兒（海豹肢畸形）的出生率明顯上升--沙利度胺出事了。
1961年，沙利度胺緊急撤市。反應停的故事到此為止，但是沙利度胺的故事還在繼續。后來(lái)的研究發(fā)現，沙利度胺致畸機制也與分子膠的特性有關(guān)：沙利度胺可以將負責胎兒四肢發(fā)育的關(guān)鍵蛋白質(zhì)SALL4與CRBN以糊狀方式黏合在一起，促使SALL4蛋白質(zhì)降解，從而導致胎兒發(fā)育畸形。沙利度胺就是最早的靶向蛋白降解藥物。
在研究人員闡明了沙利度胺作為分子膠降解劑的作用機制后，這一領(lǐng)域逐漸興起。
分子膠的優(yōu)勢和挑戰
分子膠（molecular glue）是一類(lèi)介導蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）的小分子化合物，其通過(guò)修飾泛素連接酶表面，促進(jìn)或誘導E3泛素連接酶與靶蛋白之間發(fā)生PPI，使靶蛋白泛素化進(jìn)而降解。
傳統的藥物設計通常需要找到蛋白質(zhì)上的可靶向位點(diǎn)，而分子膠則不受這一限制。另外與同樣是利用泛素化蛋白酶體通路進(jìn)行蛋白降解的PROTAC相比，分子膠的分子量較小（沒(méi)有linker），增加了口服生物利用度，并改善了細胞透膜性，在成藥性方面，分子膠要優(yōu)于PROTAC。
但是分子膠研發(fā)尚缺乏系統的發(fā)現手段和合理設計策略，因此無(wú)法像PROTAC一樣可以通過(guò)各組分大規模篩選獲得，因此目前分子膠類(lèi)藥物研發(fā)仍處于初期階段，除去被偶然發(fā)現的已上市度胺類(lèi)藥物（沙利度胺、來(lái)那度胺、泊馬度胺）外，就只有尚在臨床階段的產(chǎn)品。
多家MNC一舉進(jìn)入分子膠賽道
雖然分子膠研發(fā)困難重重，但并不能阻擋制藥巨頭們進(jìn)軍該領(lǐng)域的決心。近年來(lái)，分子膠賽道有崛起之勢。
2020年12月，勃林格殷格翰（BI）宣布與Proxygen合作。Proxygen是一家專(zhuān)注于分子膠研發(fā)的公司，其開(kāi)發(fā)了一種高度通用的分子膠降解劑發(fā)現引擎，有望改變分子膠類(lèi)藥物的發(fā)現過(guò)程，促進(jìn)分子膠的發(fā)展，這種不依賴(lài)蛋白酶的篩選方法可以針對難以靶向或不可成藥的靶標，進(jìn)行大規模特異性地鑒定分子膠降解劑。
BI與Proxygen合作，旨在開(kāi)發(fā)針對各種致癌靶標的分子膠降解劑。2022年6月和2023年4月，德國默克、默沙東分別與Proxygen達成合作，基于Proxygen的分子膠發(fā)現平臺，進(jìn)行新型分子膠降解劑的規模化開(kāi)發(fā)。
2023年9月，羅氏旗下的基因泰克與Orionis Biosciences達成合作，基因泰克將使用Orionis的藥物發(fā)現平臺Allo-Glue，來(lái)發(fā)現針對疾病靶點(diǎn)的分子膠降解劑。Allo-Glue發(fā)現的分子膠可以改變細胞內蛋白質(zhì)的形式和功能，從而重新編程它們與其他蛋白質(zhì)相互作用的模式，進(jìn)而降解目標蛋白或調節目標功能。
國內方面，諾誠健華、正大天晴、康樸生物、達歌生物、格博生物等布局的分子膠產(chǎn)品也紛紛進(jìn)入了臨床。諾誠健華自主研發(fā)的新型分子膠靶向蛋白降解劑ICP-490可以克服前幾代免疫調節劑的耐藥性，能夠通過(guò)調節免疫增強多種單抗藥物療效；康樸生物的分子膠已在1b期研究中取得積極結果。
就現狀來(lái)看，分子膠領(lǐng)域仍是一個(gè)比較前沿的方向，具有廣闊的前景。目前仍存在不少挑戰，如缺乏合理的設計策略、內在分子機制有待進(jìn)一步了解等。但這一賽道已在蓄力中，未來(lái)值得期待。
主要參考來(lái)源：
1、Neomorph官網(wǎng)
2、Dong, G., 2021. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. Journal of Medicinal Chemistry 64.
3、Biospace:Genentech Doubles Down with Orionis Deal Worth up to $2B for Glue Degraders.
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