2月20日，信達生物宣布，其研發(fā)的重組抗胰島素樣 生長(cháng)因子 1 受體（IGF - 1R）抗體注射液（IBI311）在中國甲狀腺眼病（TED）受試者中開(kāi)展的 III 期注冊臨床 RESTORE-1 研究達到主要終點(diǎn)。公司計劃向國家藥品監督管理局（NMPA）藥品審評中心(CDE)遞交 IBI311治療 TED的新藥上市申請。
IBI311療效優(yōu)異，安全性好
IGF - 1R是一種跨膜受體蛋白，存在于人細胞表面，在人體發(fā)育、代謝、免疫調節中發(fā)揮重要作用，并在TED患者的OFs、B細胞、T細胞中過(guò)表達。
作為靶向IGF - 1R靶點(diǎn)的單克隆抗體，IBI311可阻斷IGF - 1等相關(guān)配體或激動(dòng)型抗體介導的IGF - 1R信號通路激活，減少下游炎癥因子的表達，從而抑制眼眶成纖維細胞（OFs）活化導致的透明質(zhì)酸和其他糖胺聚糖合成，減輕炎癥反應；抑制OFs分化為脂肪細胞或肌成纖維細胞，進(jìn)而減輕TED患者的疾病活動(dòng)度，改善突眼、復視、眼部充血水腫等癥狀和體征。
在本次多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期RESTORE-1研究中，結果顯示，主要研究終點(diǎn)順利達成：第24周時(shí)，接受IBI311治療的TED患者眼球突出應答率（研究眼相對于基線(xiàn)突眼度回退≥2mm，且不伴有對側眼突眼度增加≥2mm的受試者比例）顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組：85.8% vs 3.8%，兩組差異為81.9%（95%CI：69.8%-93.9%，P＜0.0001）。
研究的關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)，如眼球總體應答率（研究眼相對于基線(xiàn)突眼度回退≥2mm及研究眼臨床活動(dòng)性評分改善≥2分的受試者比例）、研究眼臨床活動(dòng)性評分（CAS）為0或1的受試者比例、眼球突出度較基線(xiàn)的改變等均順利達成，IBI311對上述指標的改善均顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組。而且IBI311整體安全性良好，未發(fā)生嚴重不良事件。
全球僅一款獲批，國內四家在研
TED是一種累及眼部組織及視力的自身免疫性疾病，發(fā)病率約為16/100000人（女性）和2.9/100000人（男性），其癥狀包括眼球突出、復視、視力模糊、疼痛和面部畸形等，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。TED的發(fā)病原因為自身抗體激活了眼眶內細胞中IGF - 1R介導的信號復合體。
目前，國內尚無(wú)用于治療TED的靶向藥物獲批。國外獲批上市的IGF - 1R抗體僅一款：Horizon Pharma的Tepezza（替妥木單抗，Teprotumumab，2019年底獲批上市）。Tepezza上市后，在美國定價(jià)為14900美元（約10萬(wàn)元）/支。自上市以來(lái)，Tepezza銷(xiāo)量快速爬坡，2020年首年上市銷(xiāo)售額就超過(guò)了8億美元，2021-2022年銷(xiāo)售額分別達到16.6億、19.66億美元，市場(chǎng)預計Tepezza的銷(xiāo)售峰值將超過(guò)40億美元。
為了獲得Tepezza，2023年10月，安進(jìn)斥資278億美元收購Horizon。根據安進(jìn)2023年財報，從收購日到2023年12月31日，Tepezza的銷(xiāo)售額為4.48億美元。
除了Tepezza和IBI311外，靶向IGF - 1R的單抗藥物還有Viridian Therapeutics的VRDN-001。作為一種單克隆抗體，VRDN-001可以通過(guò)亞納摩爾級別的親和力結合和阻斷IGF - 1R信號通路。
在一項雙盲、安慰劑對照的I/II期臨床試驗中，結果顯示，在10 mg/kg隊列中，83%的患者相比于基線(xiàn)時(shí)眼球突出減少≥2 mm（平均減少2.4 mm），且起效迅速，中位響應時(shí)間為3周；83%的患者的CAS評分達到0或1（意味著(zhù)治療效果達到或接近最高水平），相比于基線(xiàn)平均減少4.3個(gè)點(diǎn)；75%的患者的復視癥狀完全消退。安全性方面，VRDN-001顯示出了良好的安全性和耐受性。VRDN-001目前處于II期臨床階段。
回到國內，除信達生物外，IGF - 1R賽道進(jìn)入臨床階段的還有三家，分別是普樂(lè )康、澤納仕（引進(jìn)自Viridian）、明慧醫藥，目前均已申報IGF - 1R抗體臨床試驗。
普樂(lè )康的PHP1003是一款抗IGF - 1R單抗，其臨床前研究展示了良好的安全性和顯著(zhù)的有效性，并且相較于Tepezza的靜脈輸注用藥，PHP1003開(kāi)發(fā)的皮下注射制劑具有更好的使用便捷性，可以實(shí)現自主用藥管理。
澤納仕生物醫藥公司擁有VRDN-001在大中華區開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化權益，并于2022年7月獲得CDE臨床試驗批件。明慧醫藥的MHB018A 目前已進(jìn)入Ib/II期臨床研究。
TED作為一種威脅視力的罕見(jiàn)進(jìn)行性嚴重自身免疫性疾病，其發(fā)病機制尚未完全明確，治療手段有限。目前對于中重度和極重度活動(dòng)期TED患者，首選糖皮質(zhì)激素靜脈沖擊治療。但主流治療措施僅以臨床對癥治療為主，療效欠佳、病程遷延反復，已無(wú)法滿(mǎn)足臨床需求。Tepezza為TED患者帶來(lái)了療效更優(yōu)的治療選擇，如果信達的IBI311順利獲批上市，可豐富國內TED靶向治療手段，相信價(jià)格也會(huì )更低。
主要參考資料：
1、信達官網(wǎng).
2、中國甲狀腺相關(guān)眼病診斷和治療指南（2022年）.中華眼科雜志，2022，58（9）：646-668.
3、Viridian Announces Positive Initial Clinical Data from Ongoing Phase 1/2 Trial Evaluating VRDN-001 in Patients with Thyroid Eye Disease (TED). Retrieved August 15, 2022, from https://investors.viridiantherapeutics.com/news-releases/news-release-details/viridian-announces-positive-initial-clinical-data-ongoing-phase.
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