近日，4D Molecular Therapeutics（4DMT）公司宣布，其眼科療法4D-150的II期臨床PRISM研究取得積極數據，消息公布當日，該公司股價(jià)漲了近一倍。第二日，4DMT接著(zhù)宣布擬議公開(kāi)發(fā)行2.5億美元普通股，截止當日收盤(pán)時(shí)，公司股價(jià)暴漲84.62%，總市值達到13.81億美元。
利用諾貝爾獎技術(shù)打造平臺的4DMT
4DMT是一家臨床階段的基因療法公司，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)治療眼科、肺部和心臟疾病領(lǐng)域的創(chuàng )新基因治療藥物。公司利用獲得諾貝爾獎的定向進(jìn)化技術(shù)，引領(lǐng)了定制和改進(jìn)病毒載體的專(zhuān)有技術(shù)平臺Therapeutic Vector Evolution。定向進(jìn)化是一種高通量的平臺方法，利用該技術(shù)通過(guò)定向進(jìn)化，能開(kāi)發(fā)出具有高度針對性的腺相關(guān)病毒（AAV）載體，可以將遺傳物質(zhì)遞送到特定組織。
目前，4DMT已從37個(gè)專(zhuān)有和多樣化的載體庫中評估了超過(guò)10億個(gè)載體衣殼序列，并對其進(jìn)行篩選，確定最 佳靶向載體。公司正在進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)的有五種候選產(chǎn)品：用于DME（糖尿病性黃斑水腫）的4D-150、用于法布里病的4D-310、用于囊性纖維化的4D-710、用于XLRP（X連鎖性視網(wǎng)膜色素變性）的4D-125，以及用于視網(wǎng)膜疾病的4D-110。
成也AAV，敗也AVV
4DMT公司的重點(diǎn)是發(fā)現和開(kāi)發(fā)有針對性和專(zhuān)有的AAV基因治療產(chǎn)品，用于罹患嚴重遺傳病患者的未滿(mǎn)足醫療需求。在Therapeutic Vector Evolution的強大發(fā)現平臺基礎上，4DMT公司自2013年成立之初，備受大藥企青睞，并且曾與羅氏、阿斯利康MedImmune達成多項協(xié)議。
2015年，羅氏宣布和4DMT達成合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和優(yōu)化下一代AAV載體用于滿(mǎn)足醫療需求較高的適應癥。2016年再次擴大合作，以開(kāi)發(fā)多種眼科產(chǎn)品。
2018年，阿斯利康全球生物制品研發(fā)機構MedImmune和4DMT就慢性肺病基因療法的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化達成協(xié)議，本次合作將利用4DMT公司的AAV載體創(chuàng )新發(fā)現平臺，將編碼治療蛋白的基因插入到人類(lèi)細胞中，以達到疾病治療目的。
與大藥企的合作，使得4DMT的發(fā)展順風(fēng)順水。然而2021年，一家專(zhuān)注眼科治療的小公司Adverum Biotechnologies一項臨床試驗的失敗，使得消極情緒傳播到4DMT。
Adverum Biotechnologies的主要基因療法候選產(chǎn)品AVDM-022用于治療DME，在一項臨床試驗名為Infinity的研究中，一名患者在隨機注射高劑量ADVM-022（6 x 10×11 vg/eye）治療30周后，出現低滲性，并伴有胰腺炎和視力喪失的嚴重不良反應。
受此影響，4DMT股價(jià)從40多美元跌到了24美元。接著(zhù)羅氏宣布與4DMT終止合作。4DMT的股價(jià)再次跌至21.61美元。
但是4DMT并未因大藥企的否定而放棄。
4D-150力挽狂瀾
4D-150是一款玻璃體內注射AAV基因藥物，基于Therapeutic Vector Evolution平臺研發(fā)，用于治療DME。這是一種視網(wǎng)膜疾病，致病因素為眼部血管過(guò)度滲出液體，導致視網(wǎng)膜腫脹及病情進(jìn)展后的視力喪失。盡管目前市場(chǎng)上使用抗VEGF藥物來(lái)治療DME，但許多患者收效有限，且需要頻繁注射，如常用的眼用抗VEGF藥物L(fēng)ucentis（雷珠單抗）需要一月一次注射，阿柏西普則需要三個(gè)月一次。
4D-150由表達阿柏西普和VEGF-C RNAi的有效載荷以及4DT專(zhuān)有的玻璃體內遞送載體R100組成，可抑制4種血管生成因子VEGF A, B, C和PlGF；4D-150被設計為6個(gè)月給藥一次。
從此次披露數據來(lái)看，經(jīng)過(guò)24周的隨訪(fǎng)評估，在高劑量組中，84%的患者不需要補充注射阿柏西普；在低劑量組中，只有1名患者需要補充注射阿柏西普。此外，高劑量組和低劑量組中分別有63%和50%的患者在接受治療后的24周內無(wú)需阿柏西普的支持治療。
另外與接受阿柏西普治療相比，接受4D-150治療患者的視力和中央亞視野厚度（CST）均保持穩定。在安全性方面，試驗中沒(méi)有發(fā)現明顯的炎癥實(shí)例，所有患者均未使用局部類(lèi)固醇。
4DMT計劃于2025年第一季度啟動(dòng)4D-150的Ⅲ期研究，旨在對比較高劑量4D-150和阿柏西普進(jìn)行對比的非劣效性研究。
目前，市場(chǎng)上對能夠提高DME治療療效和持久性的新療法的需求尚未得到滿(mǎn)足，4D-150有潛力成為該領(lǐng)域更好的治療藥物，這也是4DMT股價(jià)攀升的原因。未來(lái)4D-150能夠在眼科市場(chǎng)分一杯羹嗎？我們持續關(guān)注。
主要參考資料：
1.https://ir.4dmoleculartherapeutics.com/news-releases/news-release-details/4dmt-presents-positive-interim-data-randomized-phase-2-prism.
2.https://ir.4dmoleculartherapeutics.com/news-releases/news-release-details/4d-molecular-therapeutics-announces-proposed-public-offering-1.
3.https://investors.adverum.com/news-releases/news-release-details/adverum-biotechnologies-provides-update-infinity-trial.
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