化學(xué)藥物按照結合方式，可以分為共價(jià)藥物、非共價(jià)藥物、共價(jià)可逆藥物3個(gè)種類(lèi)。共價(jià)藥物結合能力強，藥效作用強，但相應的毒副作用也強；非共價(jià)藥物結合能力一般比較弱，藥效作用時(shí)間短，但毒副作用相對比較輕；共價(jià)可逆藥物，處于兩者中間，相對而言是比較理想的一類(lèi)藥物，但其類(lèi)型較少。現在就這些不同類(lèi)型藥物的化學(xué)結構進(jìn)行討論總結。
1，共價(jià)藥物
共價(jià)藥物主要是針對半胱氨酸、賴(lài)氨酸、絲氨酸等含有巰基、羥基等可形成共價(jià)鍵的親核氨基酸而設計的[1-2]。最為著(zhù)名的共價(jià)藥物為阿司匹林、青霉素等（圖１）。大多數共價(jià)藥物的開(kāi)發(fā)都包括有意引入可與靶標相互作用的共價(jià)鍵合部分。其中，丙烯酰胺部分是最常用的，環(huán)氧乙烷、乙烯磺酰胺等也是常見(jiàn)的集團。這些藥物分子上的親電基團可以與受體上廣泛存在的親核基團，諸如巰基、羥基、氨基和咪唑基等發(fā)生親電親核反應，產(chǎn)生共價(jià)鍵，從而更高地結合受體。
圖１ 青霉素結構式（圖片出自網(wǎng)絡(luò )）
最近比較暢銷(xiāo)的共價(jià)藥物為伊布替尼。伊布替尼是一種抗腫瘤藥，通過(guò)抑制惡性B細胞的體內增殖和存活以及體外細胞遷徙，從而抑制腫瘤生長(cháng)。
圖2 伊布替尼結構式（圖片出自網(wǎng)絡(luò )）
2，非共價(jià)藥物
非共價(jià)藥物是現今化學(xué)藥物最大的一個(gè)種類(lèi)。比如伊馬替尼。非共價(jià)藥物一般不含有不飽和的丙烯酰胺等結構，不具備親電性能。傳統的藥物分子，大多數都是非共價(jià)藥物，它們與受體之間的作用力，通常為氫鍵、偶極偶極作用等非共價(jià)的作用。
圖3 伊馬替尼結構式（圖片出自網(wǎng)絡(luò )）
新年初始， FDA 批準了禮來(lái)的吡妥布替尼Pirtobrutinib，用于治療復發(fā)或難治性套細胞淋巴瘤（MCL) 成年患者。Pirtobrutinib是第三代BTK抑制劑，也是第一款非共價(jià)型BTK抑制劑首 創(chuàng )新藥。
圖4 吡妥布替尼Pirtobrutinib結構式（圖片出自網(wǎng)絡(luò )）
3，共價(jià)可逆藥物
常見(jiàn)的共價(jià)可逆結構包括羰基、氰基、硼酸結構等。見(jiàn)圖5。
圖5 常見(jiàn)的共價(jià)可逆結構[2]
α-氰基丙烯酰胺是最近報道的一種共價(jià)可逆結構，見(jiàn)圖6。該結構最早由Jack Taunton報道，通過(guò)用可逆共價(jià)抑制劑靶向布魯頓酪氨酸激酶中的非催化半胱氨酸，使用半胱氨酸反應性氰基丙烯酰胺親電試劑的反向取向，其生物化學(xué)停留時(shí)間從幾分鐘到7天。在體內停留時(shí)間延長(cháng)的反向氰基丙烯酰胺在從循環(huán)中清除后仍與蛋白結合超過(guò)18小時(shí)。反向氰基丙烯酰胺策略被進(jìn)一步用于發(fā)現停留時(shí)間為幾天的成纖維細胞生長(cháng)因子受體（FGFR）激酶抑制劑，證明了該方法的可推廣性。
圖6 α-氰基丙烯酰胺共價(jià)可逆結構[3]
最近Reja R M等開(kāi)發(fā)了新的可逆賴(lài)氨酸結合，其特征是新的二氮硼 烷產(chǎn)物和與先前已知的亞氨基硼酸鹽化學(xué)相比慢得多的解離動(dòng)力學(xué)。將二氮雜硼酸形成彈頭RMR1結合到肽配體上，可以產(chǎn)生葡萄球菌分選酶的強效和長(cháng)效可逆共價(jià)抑制劑。
圖7 新型二氮雜硼酸可逆共價(jià)抑制劑[4]
條件共價(jià)可逆抑制劑也是一種新的想法，人體是一個(gè)龐大的化學(xué)反應庫，每天發(fā)生著(zhù)各種化學(xué)反應，一個(gè)共價(jià)的抑制劑，在人體的化學(xué)反應庫的作用下，達到可逆的效果，該設計思路是一種新的設計思路。該設計思路能夠設計共價(jià)型的化合物，并且在人體的化學(xué)環(huán)境下進(jìn)行降解，類(lèi)似于前藥的設計思路。
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[2]Faridoon, Ng R, Zhang G, et al. An update on the discovery and development of reversible covalent inhibitors[J]. Medicinal Chemistry Research, 2023: 1-24.
[3]J Michael Bradshaw , Jesse M McFarland , Ville O Paavilainen , Angelina Bisconte , Danny Tam , Vernon T Phan , Sergei Romanov , David Finkle , Jin Shu , Vaishali Patel , Tony Ton , Xiaoyan Li , David G Loughhead , Philip A Nunn , Dane E Karr , Mary E Gerritsen , Jens Oliver Funk , Timothy D Owens , Erik Verner , Ken A Brameld , Ronald J Hill , David M Goldstein , Jack Taunton. Prolonged and tunable residence time using reversible covalent kinase inhibitors，Nature Chemical Biology，2015，11：525-331.
[4]Reja R M, Wang W, Lyu Y, et al. Lysine-targeting reversible covalent inhibitors with long residence time[J]. Journal of the American Chemical Society, 2022, 144(3): 1152-1157.
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