導讀
放 射性藥品是指用于臨床診斷或者治療的放 射性核素制劑或者其標記化合物。正電子發(fā)射斷層掃描 （Positron emission tomography, PET） 和單光子發(fā)射計算機斷層掃描 （single-photon emission computed tomography , SPECT）放 射性藥物可用于診斷和監測神經(jīng)系統疾病、癌癥、心血管疾病和感染等疾病的進(jìn)展。比較常見(jiàn)的放 射性藥物有用于磁共振MRI的含釓對比劑(GBCA)。
另一方面，由于放 射性元素引起的輻射危害，治療性放 射性藥物會(huì )引起一定的藥理作用。在為治療應用設計放 射性藥物時(shí)，選擇適當的放 射性核素是主要決定因素。放 射性核素如18F、11C是放 射性藥物中用于治療應用的核素。125碘、131碘、132碘等10多種核素是我國國家藥品標準收載藥物常用的元素。
近日，諾華公司的 Salvatore Bongarzone等人在A(yíng)CS Pharmacology & Translational Science發(fā)表文章[1]，簡(jiǎn)單講述了一系列的放 射性藥物及其原理。文章鏈接https://doi.org/10.1021/acsptsci.3c00347。
正文
放 射性藥物在近期是非常熱門(mén)的研究方向，2023年12月26日，百時(shí)美施貴寶以每股62.50美元的現金收購RayzeBio，價(jià)值約為41億美元的巨額并購引起了熱烈的討論和人們對放 射性藥物的重新認識。值得注意的是，百時(shí)美施貴寶不是第一個(gè)對放 射性藥物感興趣的跨國藥企。2023年9月20日，羅氏旗下的基因泰克與PeptiDream達成一項高達10億美元的合作和許可協(xié)議，該協(xié)議目的在于開(kāi)發(fā)新型大環(huán)肽-放 射性同位素（肽-RI）偶聯(lián)藥物；10月3日，禮來(lái)宣布將以14億美元收購Point Biopharma Global，正式向癌癥靶向放射治療（核素偶連藥物）領(lǐng)域發(fā)起進(jìn)攻的號角。眾多重量級的并購把放 射性藥物這個(gè)不算熱門(mén)的研究領(lǐng)域放在了聚光燈下。
在國內，醫藥一哥恒瑞，在2024年的新年伊始，手握4款核藥進(jìn)入臨床，引起了一個(gè)小轟動(dòng)，并且登上了著(zhù)名的央視《新聞聯(lián)播》。
雖然放 射性藥物近期很熱門(mén)，但并不能掩蓋人們對放 射性藥物認識的貧乏，大眾熟悉各類(lèi)心血管、腸胃、感冒用藥等藥品，唯獨對放 射性藥物知之甚少。Salvatore Bongarzone等人的文章無(wú)疑是一篇掃盲讀物，并且提到，現今的放 射性藥物主要分成以下不同的類(lèi)型。
1 用于腦成像的放 射性藥物
富含亮氨酸的激酶LRRK2是與帕金森病（PD）進(jìn)展和表現相關(guān)的靶標。在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物 （NHP） 中發(fā)現了[18F]1的高腦滲透性，并且使用異源阻斷對死后 NHP 腦組織進(jìn)行放射自顯影驗證了其與 LRRK2 的特異性結合。[11C]2 用于對多系統萎縮 （MSA） 和 PD 中存在的錯誤折疊聚集形式的 α-突觸核蛋白進(jìn)行成像。 [11C]2顯示了MSA中α-突觸核蛋白成像的幾個(gè)有前景的特性。在體內，[11C]2迅速代謝為極性代謝產(chǎn)物。值得注意的是，這些代謝物未顯示出與α-突觸核蛋白原纖維的結合。[18F]4具有已知靶向CB2R的支架、碳硼烷部分和氘代丁基鏈，以提高代謝穩定性。嚙齒動(dòng)物的動(dòng)態(tài) PET 掃描顯示脾 臟和肝臟攝取快，肝臟清除快，脾 臟結合不可移位。在保持高親和力和選擇性的同時(shí)，代謝穩定性的整體提高是未來(lái)優(yōu)化CB2R PET配體的重要起點(diǎn)。[18F]6靶向亨廷頓病中的突變亨廷頓蛋白（mHTT）聚集體。體外研究表明，[18F]6比領(lǐng)先的臨床配體 CHDI-180 具有更高的 mHTT 特異性和人體代謝穩定性。在非人靈長(cháng)類(lèi)中，[18F]6 顯示出快速的大腦攝取和快速清除特征。
圖 1 部分用于腦成像的放 射性示蹤劑結構式[1](圖片來(lái)源于A(yíng)CS Pharmacology & Translational Science )
2 用于癌癥成像和治療的放 射性藥物
[18F]15用于雌激素受體β（ERβ）成像。嚙齒動(dòng)物的PET成像證實(shí)了該化合物對ERβ的特異性。[18F]16和荷瘤小鼠的離體生物分布研究顯示出突出的腫瘤攝取和高對比度。[18F]17用于體內BTK表達水平和靶標占有率的PET成像。
圖2 部分用于癌癥成像和治療的放 射性示蹤劑結構式[1](圖片來(lái)源于A(yíng)CS Pharmacology & Translational Science )
3 其他用于成像的放 射性藥物
選擇性基質(zhì)金屬蛋白酶-13（MMP-13）PET 放 射性示蹤劑的合成和臨床前評估，用于早期檢測作為急性缺血危險因素的不穩定斑塊。離體主動(dòng)脈放射自顯影和研究顯示，[18F]20特異性結合動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內的MMP-13，并定位于富含脂質(zhì)的區域。GPR119是一種G蛋白偶聯(lián)受體，在胰腺中高度表達，調節胰島素和腸促胰島素的分泌，是治療糖尿病藥物開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)。在體內測量GPR119水平可以顯著(zhù)推進(jìn)基于 GPR119 的藥物開(kāi)發(fā)策略，包括靶點(diǎn)參與、占有率和分布。 [18F]21能被胰腺組織選擇性吸收。
圖3 用于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和胰腺組織成像的放 射性示蹤劑[1](圖片來(lái)源于A(yíng)CS Pharmacology & Translational Science )
4 總結
無(wú)論是出于診斷，還是治療，放 射性藥物都是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。從上述的結構式可以看出，大部分化合物是添加18F作為核素，這些設計策略為我們設計藥物提供了參考。在眾多的報道中，大部分是講述放 射性藥物的前景，甚少提及到這類(lèi)藥物的設計和特點(diǎn)，因此，了解相關(guān)化合物的結構，有助于提高藥物的設計成功率。
參考文獻
[1]Lindsley C W, Mu?ller C E, Bongarzone S. Diagnostic and Therapeutic Radiopharmaceuticals: A "Hot" Topic[J]. ACS Pharmacology & Translational Science, 2023, 7(1): 1-7.https://doi.org/10.1021/acsptsci.3c00347.
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