近日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制藥）宣布其自主研發(fā)的創(chuàng )新藥——選擇性NaV1.8抑制劑VX-548，治療疼痛性糖尿病外周神經(jīng)病變（DPN）患者的II期劑量范圍研究獲得積極結果。
在這項隨機、雙盲、活性對照的II期臨床研究中，旨在評估VX-548在18至80歲患有疼痛性糖尿病周?chē)窠?jīng)病變的人群中的療效和安全性。結果顯示，在第12周，所有劑量的VX-548治療組數字疼痛評定量表（NPRS）上每日疼痛強度的周平均值相比基線(xiàn)變化的主要終點(diǎn)在統計學(xué)上達到顯著(zhù)且具有臨床意義的降低。VX-548在研究中測試的所有劑量下通常耐受性良好。大多數不良事件（AE）為輕至中度，沒(méi)有與VX-548相關(guān)的嚴重不良事件（SAE）。
另外，VX-548用于治療急性疼痛的三項III期試驗結果預計會(huì )在2024年第一季度公布，該適應癥已獲FDA快速通道資格與突破性療法認定。此前在今年8月份公布的兩項II期臨床試驗中，VX-548在分別治療腹壁整形手術(shù)和拇囊炎切除手術(shù)（bunionectomy）后急性疼痛試驗中，VX-548療效皆?xún)?yōu)于安慰劑。
Nav1.8靶點(diǎn)開(kāi)啟疼痛治療新紀元
痛覺(jué)是指身體組織受到實(shí)際或者潛在破壞所產(chǎn)生的感覺(jué)，并且其常常伴有不愉快的情緒或身體癥狀，是機體的一種自我保護機制，也是臨床上的常見(jiàn)癥狀之一。鎮痛，一直以來(lái)都面臨廣泛的臨床需求。
據《中國疼痛醫學(xué)發(fā)展報告（2020）》數據，我國有超過(guò)3億人正在遭受慢性疼痛，且正以每年1000-2000萬(wàn)的速度增長(cháng)，疼痛已成為繼心腦血管疾病、腫瘤之后第三大健康問(wèn)題。盡管疼痛人群規模巨大，但中國衛計委公布的數據顯示，中國疼痛患者就診率不足10%，而現階段醫療資源的供給也遠無(wú)法滿(mǎn)足龐大的疼痛患者群體需求。
當前對于慢性疼痛來(lái)說(shuō)，主要以藥物治療為主。這些鎮痛藥主要包括阿 片類(lèi)藥物和非甾體類(lèi)抗炎藥。其中阿 片類(lèi)藥物是中度和重度疼痛的主流緩解藥物。它的核心作用機制是通過(guò)與阿 片受體結合，減少疼痛信號的傳遞和感知，對中樞和外周神經(jīng)系統起到疼痛緩解作用。比較常見(jiàn)的受體包括μ受體、κ受體、δ受體等臨床上常用的鎮痛靶點(diǎn)。由于在人類(lèi)中樞神經(jīng)系統中的其他部位也存在阿 片受體，因此在使用阿 片類(lèi)藥物后會(huì )同時(shí)激動(dòng)其他部位的阿 片受體，從而產(chǎn)生如便秘、呼吸抑制和成癮等副作用。長(cháng)期使用易引起藥物濫用等問(wèn)題。而非甾體類(lèi)藥物鎮痛效果有限，因此，鎮痛領(lǐng)域亟需更安全、更有效的鎮痛藥物。
VX-548是一種選擇性NaV1.8抑制劑，NaV1.8是一種主要表達于傷害感受神經(jīng)元上的河豚毒素不敏感型鈉通道，在外周神經(jīng)系統的痛覺(jué)信號傳導中起著(zhù)關(guān)鍵作用，是疼痛治療的高選擇性作用靶點(diǎn)。Nav1.8抑制劑通過(guò)阻斷Nav1.8通道，阻滯痛覺(jué)信號由外周神經(jīng)系統向中樞神經(jīng)系統傳遞，從而產(chǎn)生鎮痛作用，解鎖全新的鎮痛作用機制。
而且，由于Nav1.8不參與中樞神經(jīng)相關(guān)的活動(dòng)，因此Nav1.8抑制劑不會(huì )存在類(lèi)似阿 片類(lèi)藥物的成癮性問(wèn)題，也不會(huì )對運動(dòng)、認知等功能產(chǎn)生影響。所以，近年來(lái)Nav1.8已成為非成癮性鎮痛藥物開(kāi)發(fā)冉冉升起的明星靶點(diǎn)。
VX-548對NaV1.8具有高達30000倍的亞型選擇性，并選擇性產(chǎn)生抑制效應，安全性方面表現良好，在提供更好鎮痛效果的同時(shí)，可以避免成癮等副作用。因此，Nav1.8抑制劑有潛力成為鎮痛賽道的新希望。如果VX-548后續能夠證明這一靶點(diǎn)的可行性，無(wú)疑將大大提振對于新型鎮痛藥物研發(fā)的信心。
Nav1.8抑制劑，國內布局情況
我國止痛藥行業(yè)發(fā)展較全球略晚，早期用藥市場(chǎng)主要依賴(lài)進(jìn)口。近年來(lái)中國藥企在政策鼓勵下針對止痛藥潛在副作用進(jìn)行改良，同時(shí)在Nav1.8賽道上走在前面的本土藥企如下。
恒瑞醫藥HRS-4800
恒瑞醫藥的Nav1.8阻滯劑HRS-4800于2021年在國內獲批開(kāi)展臨床試驗，用于阻生齒拔除術(shù)后鎮痛的研究，目前處于II期臨床階段。
濟民可信JMKX000623
JMKX000623是濟民可信子公司上海濟煜醫藥研發(fā)的一款高選擇性Nav1.8阻滯劑，在多個(gè)臨床前動(dòng)物疼痛模型中，JMKX000623均顯示出顯著(zhù)的鎮痛作用，并可減少阿 片類(lèi)鎮痛藥物的用量，有望同時(shí)開(kāi)發(fā)急性疼痛和慢性疼痛適應癥。同時(shí)因高選擇性，JMKX000623可減少目前臨床上已上市鎮痛藥物的各種不良反應。JMKX000623于2022年在國內獲批開(kāi)展臨床試驗，擬定適應癥為疼痛。
海博為藥業(yè)HBW-004285
海博為藥業(yè)研發(fā)的Nav1.8抑制劑HBW-004285，憑借其體內外良好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、持續的鎮痛效果、良好的選擇性和安全性以及不需要前藥修飾就可成藥的顯著(zhù)優(yōu)勢，躋身全球Nav1.8抑制劑藥物研發(fā)的第一梯隊。HBW-004285在臨床前頭對頭對比研究中較陽(yáng)性對照物顯示出突出優(yōu)勢，并于今年4月在國內獲批開(kāi)展臨床試驗，擬用于急/慢性疼痛的治療。
費米子科技FZ008-145
廣州費米子科技的FZ008-145是一款高選擇性第二代Nav1.8抑制劑，具有強效、非成癮性鎮痛的優(yōu)勢。今年10月，FZ008-145已向CDE遞交IND申請。
目前慢性疼痛的治療仍然是很棘手的問(wèn)題，以Nav1.8為靶標研發(fā)的新型慢性疼痛鎮痛藥逐漸受到藥理研究者和臨床工作者的廣泛重視，這為無(wú)成癮性鎮痛藥的研究指出了新的發(fā)展方向。若VX-548能在后續研究中取得成功，鎮痛藥市場(chǎng)將迎來(lái)大變革。
主要參考資料：
1、https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-phase-2-study-vx-548-treatment.
2、《“3億疼痛患者，4000億市場(chǎng)”，一文深度了解止痛藥行業(yè)》頭豹，?2023-11-17.
3、https://www.orion.fi/en/Orion-group/media/press-releases/2022/orion-enters-into-exclusive-agreement-with-jemincare-for-novel-non-opioid-drug-candidate-for-the-treatment-of-pain/?epieditmode=true.
4、https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-publication-vx-548-positive-phase-2-proof.
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