抗凝藥物（包括肝素、維生素K拮抗劑、口服抗凝劑等）是預防和治療血栓的基石，但其在有效減少血栓形成的同時(shí)也會(huì )帶來(lái)出血的風(fēng)險，尤其在與抗血小板藥物聯(lián)合應用時(shí)，出血風(fēng)險增加。如何在抗凝的同時(shí)降低出血風(fēng)險？凝血因子XI（FXI）成為新的抗凝靶點(diǎn)。
凝血因子X(jué)I作用機制
FXI于1953年被發(fā)現，是凝血級聯(lián)中的一種凝血蛋白，通過(guò)活化的FXII和凝血酶轉化為活化形式FXIa。FXIa是一種促凝血劑，在內源性凝血中起重要作用。研究發(fā)現，FXI缺乏與心血管和靜脈血栓栓塞（VTE）事件風(fēng)險降低有關(guān)，阻斷FXI和/或FXIa可以在動(dòng)物模型中減少血栓形成。而且FXI缺乏不會(huì )延長(cháng)出血時(shí)間，并且僅導致輕度出血。因此，研究人員認為FXI抗體可顯著(zhù)降低管腔內凝血酶增加，靶向FXI可能會(huì )抑制血栓形成，并伴有相對輕微的止血障礙，這一概念得到驗證。
目前，多種XI因子抑制劑正在開(kāi)展臨床試驗，包括胃腸外給藥的反義寡核苷酸（ASO）、單克隆抗體（mAbs）和口服的活性小分子抑制劑。
Abelacimab碾壓利伐沙班，或改變治療標準
Abelacimab是一種新型FXI抑制劑，由Anthos Therapeutics開(kāi)發(fā)，這是一家臨床階段的生物制藥公司，由諾華與資產(chǎn)管理公司黑石集團于2019年合作成立，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)心血管疾病療法。
Abelacimab作為一種高選擇性的全人源單克隆抗體，可將FXI鎖定在非活性狀態(tài)（酶原狀態(tài)），從而對FXI及其活化形式凝血因子X(jué)Ia產(chǎn)生雙重抑制活性。在降低凝血風(fēng)險的同時(shí)，通過(guò)非耦合的凝血機制保護了生理性凝血功能。
在A(yíng)ZALEA-TIMI 71 II期研究中，共入組了來(lái)自95個(gè)國家的1287例房顫患者。房顫是最常見(jiàn)的心律失常類(lèi)型，全世界約3350萬(wàn)患者。其特征是心房的電活動(dòng)混亂，導致心率不規則和高心率。目前40%-60%的房顫患者沒(méi)有使用處方抗凝劑。在一項醫生調查中，避免患者服用口服抗凝劑的最大原因是與出血相關(guān)的事件。
在這項研究中，患者按1:1:1的比例隨機分配接受皮下注射每月一次90 mg、150 mg 的abelacimab，或每日一次口服利伐沙班（20mg）。
利伐沙班由拜耳和強生聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2008年9月獲加拿大衛生部批準上市，其通過(guò)直接或間接滅活凝血因子X(jué)a以及凝血酶而發(fā)揮抗凝作用，最終達到抗凝血的目的，主要用于治療成人深靜脈血栓，預防髖關(guān)節和膝關(guān)節置換術(shù)后患者深靜脈血栓。2011年7月獲FDA批準上市（商品名為Xarelto）；2022年，利伐沙班在中國獲批，用于18歲以下且體重30kg-50kg及50kg以上的兒童和青少年VTE患者經(jīng)過(guò)初始口服抗凝治療至少5天后的VTE治療及預防VTE復發(fā)。
利伐沙班上市后很快成為長(cháng)期抗凝的一線(xiàn)藥物，銷(xiāo)售額增長(cháng)迅速。2021年6月，利伐沙班被納入第五批集采。利伐沙班作為一線(xiàn)標準治療藥物，其主要不良反應是自發(fā)性出血，而降低血栓風(fēng)險同時(shí)不增加出血風(fēng)險正是abelacimab超越利伐沙班的關(guān)鍵。
在這項研究中，結果顯示，與使用利伐沙班標準治療的患者相比，使用abelacimab患者的大出血和臨床相關(guān)非大出血的復合終點(diǎn)顯著(zhù)降低，由于療效具有壓倒性?xún)?yōu)勢，數據監測委員會(huì )建議提前終止該研究。
此外，與直接口服抗凝血劑相比，abelacimab是首 個(gè)顯示顯著(zhù)降低大出血風(fēng)險的FXI抑制劑。而且通過(guò)每月一次給藥，降低了用藥頻率，同時(shí)抗體體內代謝途徑避免了對肝 臟、腎 臟造成的壓力，對有相關(guān)病癥的患者更加友好。
目前Anthos還啟動(dòng)了一項擴展研究，旨在評估患者從利伐沙班轉換為abelacimab后出血事件的改善情況。如果abelacimab的后續研究數據繼續保持良好，抗凝市場(chǎng)的標準治療將迎來(lái)變革。
除Anthos外，默沙東也在進(jìn)行FXI抑制劑的研發(fā)，旗下藥物MK-2060正在進(jìn)行用于預防終末期腎病（ESRD）患者的主要血栓性心血管事件的臨床試驗。MK-2060同樣是一種單抗，具有抑制凝血因子X(jué)I和XIa的雙重活性。此前，FDA已授予MK-2060快速通道資格，用于降低ESRD患者發(fā)生重大血栓性心血管事件的風(fēng)險。ESRD是各種慢性腎 臟疾病的終末階段，患者通常只能依賴(lài)血液透析、腎移植和腹膜透析等腎 臟替代治療來(lái)維持生命，這類(lèi)患者通常會(huì )出現血栓和出血風(fēng)險同時(shí)增加的情況。研究顯示，MK-2060可以延長(cháng)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），但是對凝血酶原時(shí)間（PT）沒(méi)有影響。
在全球范圍內，血栓病均是高發(fā)病之一。在過(guò)去幾十年里，旨在預防病理性血栓的抗凝劑的開(kāi)發(fā)為臨床提供了極大益處。而傳統抗凝血藥物的最主要不良反應即導致自發(fā)性出血等現象，這一問(wèn)題不僅導致了臨床用藥窗口狹窄，還導致了患者用藥的依從性下降。FXI抑制劑代表了一種更安全的抗凝策略，其獨特的抗凝機制也為后續藥物開(kāi)發(fā)提供了新思路。
參考來(lái)源：
1.http://anthostherapeutics.com/wp-content/uploads/2023/09/2023-09-18-Anthos-Press-Release-final.pdf.
2.Eugene Braunwald, Inhibitors of factor XI: game changers of anti-thrombotic therapy?, European Heart Journal, Volume 44, Issue 12, 21 March 2023, Pages 1018-1019.
3.Josephine Harrington, Jonathan P. Piccini, John H. Alexander, et al. Clinical Evaluation of Factor XIa Inhibitor Drugs: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2023 Feb, 81 (8): 771-779.
4.Raffaele De Caterina, Domenico Prisco, John W Eikelboom. Factor XI inhibitors: cardiovascular perspectives Get access Arrow. 2023, 44(4): 280-292.
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