近日，Alnylam Pharmaceuticals宣布FDA心血管和腎 臟藥物咨詢(xún)委員會(huì )（CRDAC）就其RNAi（RNA干擾）療法patisiran（商品名：Onpattro）的補充新藥申請（sNDA）討論的積極結果。
CRDAC以9：3的投票結果認為patisiran用于治療轉甲狀腺素蛋白介導（ATTR）淀粉樣變性心肌病的獲益大于風(fēng)險。FDA預計在2023年10月8日前針對此申請完成監管審查。
Patisiran是Alnylam的核心產(chǎn)品之一，其通過(guò)靶向甲狀腺素運載蛋白（TTR），沉默其mRNA（信使RNA），阻斷TTR蛋白的生成，從而有助于減少沉積并促進(jìn)TTR淀粉樣蛋白在外周組織中的清除，并恢復這些組織的功能。Patisiran于2018年8月獲FDA批準，用于治療成人遺傳性ATTR淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病變，這是一種罕見(jiàn)病，全球患者僅約5萬(wàn)人。此次獲批使patisiran成為全球首 款獲得FDA批準的RNAi療法。
2022年，Patisiran的全年銷(xiāo)售額為5.58億美元，2023H1銷(xiāo)售額為1.94億美元。
獲益小，風(fēng)險更小，patisiran"高壓"通過(guò)
轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）是由轉甲狀腺素蛋白錯誤折疊導致其在組織中異常沉積所致的系統性疾病，受累臟器主要是周?chē)窠?jīng)和心臟。該病具有發(fā)病率低、進(jìn)行性加重、臨床表現多樣、鑒別診斷難度大等特點(diǎn)。根據受累器官的不同，ATTR 在臨床上可分為轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性心肌病（ATTR-CM）和轉甲狀腺素蛋白淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病（ATTR-PN）兩類(lèi)。
此次FDA CRDAC獨立專(zhuān)家小組做出的積極決定是基于對支持patisiran sNDA的數據進(jìn)行的討論，其中包括APOLLO-B III期研究的陽(yáng)性結果，研究表明，與安慰劑相比，sNDA對ATTR淀粉樣變性合并心肌病患者的功能能力、健康狀態(tài)和生活質(zhì)量產(chǎn)生了有利影響。分別通過(guò)6分鐘步行試驗(6-MWT)和堪薩斯城心肌病問(wèn)卷總體總結(KCCQ-OS)評分測定。CRDAC向FDA提供獨立的專(zhuān)家意見(jiàn)和建議，用于治療心血管和腎 臟疾病的上市和研究藥物。CRDAC的投票雖然不具有約束力，但FDA在做決定時(shí)會(huì )考慮CRDAC的投票。
值得一提的是，FDA對于patisiran治療ATTR-CM的臨床試驗持懷疑態(tài)度。盡管臨床試驗APOLLO-B的主要終點(diǎn)--6分鐘步行試驗(6MWT)的基線(xiàn)變化和次要終點(diǎn)--第12個(gè)月時(shí)堪薩斯城心肌病問(wèn)卷-總體總結評分(KCCQ-OSS)的基線(xiàn)變化均得出了具有統計學(xué)意義的有效結論，但FDA依舊認為這兩項試驗終點(diǎn)并不能展示patisiran對ATTR-CM具有明顯的治療效果。
而且在CRDAC委員會(huì )中投贊同票的專(zhuān)家也普遍認為，雖然對patisiran治療ATTR-CM投了贊成票，但patisiran的獲益是有限的，支持patisiran用于A(yíng)TTR-CM治療的適應癥獲批上市，可能只是一種權宜之計。
國內聚焦罕見(jiàn)病的頭部公司
借助罕見(jiàn)病藥物，Alnylam迅速成為RNAi藥物龍頭公司，并走出了正循環(huán)通路，為罕見(jiàn)病創(chuàng )新藥公司提供了正確的探索道路。
以前很長(cháng)一段時(shí)間，國內高值罕見(jiàn)病藥物市場(chǎng)通常由跨國藥企主導。隨著(zhù)藥政改革和醫保支付的推進(jìn)升級，國內藥企看到了罕見(jiàn)病的機會(huì )所在，涌現了一批布局罕見(jiàn)病的藥企。
北海康成作為一家專(zhuān)注于罕見(jiàn)疾病領(lǐng)域的生物醫藥公司，目前擁有14個(gè)藥物產(chǎn)品組合，這些產(chǎn)品均針對一些較普遍的罕見(jiàn)病和罕見(jiàn)腫瘤適應癥。2021年5月在國內推出的CAN101（CAN101）是一款針對黏多糖貯積癥II型（MPS II/亨特綜合征）的酶替代療法，目前已診斷識別739例該罕見(jiàn)病患者。
2023年5月，北海康成獲授權引進(jìn)的CAN108（氯馬昔巴特，邁芮倍）在國內獲批上市，用于治療1歲及以上罕見(jiàn)肝病阿拉杰里綜合征（ALGS）患者的膽汁淤積性瘙癢。這是一款幾乎不被吸收的回腸膽汁酸轉運蛋白（IBAT）抑制劑，除了ALGS適應癥外，還在開(kāi)發(fā)進(jìn)行性家族性肝內膽汁淤積癥（PFIC）、膽道閉鎖（BA）等適應癥。
在藥物研發(fā)方面，北海康成還取得了多項新進(jìn)展，包括治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）的CAN106、治療脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）的候選基因療法CAN203、治療戈謝病的酶替代療法CAN103等。
瑯鈺集團成立于2019年，目前旗下有兩家子公司瑯鏵醫藥（Citrine Medicine）和子昂健康（Zircon Health），致力于打造中國首 個(gè)罕見(jiàn)病生態(tài)系統。旗下罕見(jiàn)病產(chǎn)品鏵可思（鹽酸替洛利生片）于2023年6月30日獲NMPA正式批準用于治療發(fā)作性睡病成人患者的日間過(guò)度嗜睡或猝倒，于2023年下半年正式啟動(dòng)商業(yè)化。
曙方醫藥是一家專(zhuān)注于罕見(jiàn)病藥物研發(fā)和商業(yè)化的創(chuàng )新型企業(yè)，治療領(lǐng)域包括神經(jīng)肌肉病、肺循環(huán)疾病及遺傳代謝病等。9月16日，曙方醫藥聯(lián)合瑞士專(zhuān)科制藥公司Santhera申報的新藥vamorolone被納入"突破性治療藥物"程序，擬定適應癥為2歲及以上的杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）患者。vamorolone是一款具有新作用模式的解離型類(lèi)固醇，具有替代目前的糖皮質(zhì)激素而成為DMD兒童和青少年患者的標準治療方案的潛力。
罕見(jiàn)病藥物的風(fēng)險與回報
罕見(jiàn)病具有種類(lèi)多、診斷難、病情重、治療費用高昂等特征。目前，全世界已發(fā)現約7000多種罕見(jiàn)病，但僅有10%的罕見(jiàn)病有相應的治療方法。相比其他藥物，由于罕見(jiàn)病藥物研發(fā)成本高、受眾狹窄等原因，藥物研發(fā)機構在過(guò)去往往缺乏研發(fā)動(dòng)力。不過(guò)，如今巨大的未被滿(mǎn)足的需求成為藥企加碼罕見(jiàn)病領(lǐng)域的動(dòng)力之一。
在國內，近幾年也在不斷出臺利好罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的政策。2018年，國家藥監局建立了專(zhuān)門(mén)通道，對包括罕見(jiàn)病用藥在內的臨床急需境外新藥，實(shí)行單獨排隊、鼓勵申報、加快審批。2020年，國家藥監局進(jìn)一步明確了優(yōu)先審評程序，將具有明顯臨床價(jià)值的防治罕見(jiàn)病新藥納入優(yōu)先審評審批程序。2022年，國家藥監局發(fā)布《藥品管理法實(shí)施條例（征求意見(jiàn)稿）》，規定罕見(jiàn)病新藥上市的許可持有人最長(cháng)可達7年的市場(chǎng)獨占期。在今年的醫保談判中，不對罕見(jiàn)病治療藥物設置獲批時(shí)間的限制條件。
可以看到，上層建筑對罕見(jiàn)病藥物的支持體現在方方面面。不可否認，罕見(jiàn)病是一片危險的海域，同時(shí)也是一片非常大的藍海，勝利將屬于那些敢于乘風(fēng)破浪的弄潮兒。
主要參考資料：
1、Alnylam Submits Supplemental New Drug Application (sNDA) to U.S. Food and Drug Administration (FDA) for ONPATTRO? (patisiran) for the Treatment of the Cardiomyopathy of ATTR Amyloidosis | Business Wire.
2、September 13, 2023 Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee Meeting (fda.gov).
3、Retrieved Sep 4，2023. From https://mp.weixin.qq.com/s/Qqn7PTZCmxkq2zyBadqWHQ.
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