近日，注射用德曲妥珠單抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd/DS-8201，商品名：優(yōu)赫得）在日本獲批用于治療化療后出現疾病進(jìn)展的HER2突變的不可切除晚期或復發(fā)性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
此次獲批基于一項II期臨床研究DESTINY-Lung02的結果，這項針對既往接受過(guò)治療的HER2突變NSCLC患者的預設中期分析顯示，DS-8201在既往接受過(guò)化療的HER2突變不可切除晚期或復發(fā)性NSCLC患者中經(jīng)證實(shí)的客觀(guān)緩解率（ORR）為53.8%（95% CI：39.5～67.8）。
這是今年以來(lái)DS-8201在日本獲批的第二個(gè)適應癥，也是在日本獲批的第四個(gè)適應癥。根據第一三共2023上半年財報，今年上半年DS-8201全球銷(xiāo)售額約11.69億美元，接近于2022年全年水平（12.4億美元）。
第一三共對DS-8201的市場(chǎng)布局
DS-8201是一種靶向HER2的ADC，由曲妥珠單抗、4肽連接子和伊喜替康衍生物組成。與其他ADC藥物相比，DS-8201的優(yōu)勢在于：（1）DS-8201的毒素DXd具有更高的膜通透性，對于HER2低表達的腫瘤細胞也能表現出殺傷效力。研究顯示其對HER2低表達的腫瘤細胞具有"旁觀(guān)者效應"。（2）由于DS-8201有更高的藥物抗體比率，有助于向靶細胞輸送更多的細胞毒藥物。（3）DS-8201選用的4肽連接子在外周循環(huán)系統非常穩定，脫靶效應發(fā)生率低，進(jìn)一步降低了全身毒 性。
2019年12月，FDA批準DS-8201用于治療接受過(guò)2種或以上抗HER2治療的無(wú)法切除或轉移性HER2+乳腺癌患者。DS-8201的橫空出世，解決了T-DM1（恩美曲妥珠單抗，商品名：赫賽萊，乳腺癌領(lǐng)域的代表性ADC藥物）的耐藥難題。
此項批準基于DESTINY-Breast01 II期臨床研究，旨在評估DS-8201在既往接受過(guò)T-DM1治療后進(jìn)展的HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌（mBC）患者中的療效與安全性。 研究結果顯示：DS-8201治療的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）為19.4個(gè)月（95％CI，14.1-25個(gè)月），中位總生存期（mOS）為29.1個(gè)月（95％CI，24.6-36.1個(gè)月），ORR為61.4％，疾病控制率（DCR）達97.3%。
DS-8201由此拉開(kāi)了臨床變革序幕。此后，第一三共對DS-8201不僅在乳腺癌領(lǐng)域進(jìn)行深度布局，還拓展到其他瘤種。
2022年5月，FDA批準DS-8201用于治療無(wú)法切除或轉移性HER2+乳腺癌患者，這些患者曾經(jīng)接受過(guò)一種抗HER2靶向藥物的治療。此次批準基于DESTINY-Breast03 III期臨床研究。結果顯示，與T-DM1相比，在既往接受過(guò)曲妥珠單抗和紫杉醇烷類(lèi)藥物治療的HER2+不可切除和/或轉移性乳腺癌患者中，DS-8201顯示出具有統計學(xué)顯著(zhù)性和極具臨床意義的OS改善。
另外基于DESTINY-Breast03研究，今年2月份，DS-8201在國內獲批上市，用于既往接受過(guò)一種或一種以上HER2藥物治療的不可切除或轉移性HER2+乳腺癌患者。
2022年8月，FDA基于DESTINY-Breast04研究，加速批準DS-8201用于HER2低表達mBC患者的治療。DESTINY-Breast04研究給HER2低表達乳腺癌患者帶來(lái)了新的選擇，并且改變了乳腺癌的臨床分型和治療標準，開(kāi)創(chuàng )了HER2低表達乳腺癌治療領(lǐng)域的新局面。
除乳腺癌外，DS-8201還獲批用于胃癌、肺癌的治療。2021年1月，FDA基于DESTINY-Gastric01研究，批準DS-8201用于治療HER2+轉移性胃或胃食管交界腺癌患者，是首 個(gè)被批準治療HER2+胃癌的ADC藥物。同時(shí)，借助DESTINY-Gastric06 研究，DS-8201正積極地探索進(jìn)入中國這一全球更加廣闊的胃癌市場(chǎng)。
2022年8月，FDA基于DESTINY-Lung02研究，加速批準DS-8201用于既往接受過(guò)全身治療的HER2突變不可切除或轉移性NSCLC患者，成為首 個(gè)獲批用于HER2突變NSCLC的ADC治療藥物。此次日本該適應癥的獲批，是DS-8201適應癥版圖的進(jìn)一步拓展。
此外，第一三共還在深挖DS-8201在以HER2為靶點(diǎn)的泛腫瘤治療的潛力。DESTINY-PanTumor02研究就涵蓋了膽道癌、膀胱癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌、胰 腺癌和罕見(jiàn)腫瘤等多種瘤種。
DS-8201引領(lǐng)第一三共向腫瘤業(yè)務(wù)轉移
DS-8201的成功研發(fā)還引領(lǐng)了第一三共經(jīng)營(yíng)重心的轉移。目前該公司研發(fā)及投資業(yè)務(wù)向腫瘤產(chǎn)品高度集中。第一三共預期2025年將成為"在腫瘤領(lǐng)域擁有優(yōu)勢的全球化先進(jìn)創(chuàng )新型藥企"。
今年7月20日，第一三共的在研新藥 quizartinib（商品名：VANFLYTA）獲 FDA 批準上市，用于治療 FLT3-ITD 突變新診斷急性髓細胞白血病（AML）成人患者。quizartinib 成為首 個(gè)也是當前唯一一個(gè)獲 FDA 批準用于治療 FLT3-ITD 陽(yáng)性 AML 的 FLT3 抑制劑。
研究結果顯示，與安慰劑相比，quizartinib組AML患者的死亡風(fēng)險降低了 22%（HR = 0.78；95% CI: 0.62-0.98），兩組患者的完全緩解(CR)率相似，不過(guò)，quizartinib 組患者CR的中位持續時(shí)間為38.6個(gè)月，而安慰劑組僅為 12.4 個(gè)月。
quizartinib最早于 2019 年 6 月在日本獲批上市，用于治療攜帶 FLT3-ITD 基因變異的復發(fā)/難治性（R/R）AML成人患者。隨著(zhù)quizartinib相繼在日本和美國獲得血液瘤方面的批準，第一三共腫瘤領(lǐng)域的影響力也將逐漸從實(shí)體瘤向血液瘤領(lǐng)域滲透。
放眼全球，尚無(wú)同類(lèi)藥物可以與DS-8201相媲美，其正憑借精巧的藥物設計和卓越的臨床數據開(kāi)創(chuàng )著(zhù)一個(gè)個(gè)全新的治療時(shí)代，已成為當前制藥行業(yè)不可置疑的現象級明星藥物。同時(shí)，我們也看到了一款重磅藥物是如何對企業(yè)的迅速崛起和長(cháng)遠發(fā)展產(chǎn)生影響的。在第一三共管線(xiàn)中，還有6款在研ADC產(chǎn)品，其中Dato-DXd（datopotamab deruxtecan）和HER3-DXd（patritumab deruxtecan）已進(jìn)入III期臨床階段。第一三共預計，至2025年其腫瘤業(yè)務(wù)收入將突破9000億日元（約69億美元）。
主要參考資料：
1、《優(yōu)赫得成為在日本獲批的首 個(gè)用于HER2突變轉移性非小細胞肺癌的HER2靶向療法》，第一三共中國 ， 2023-08-23.
2、Li Z, Guo S, Xue H, Li L, et al. Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in the treatment of HER2-low/positive advanced breast cancer: a single-arm meta-analysis[J]. Front Pharmacol. 2023,14:1183514.
3、Swain SM, Nishino M, Lancaster LH, et al. Multidisciplinary clinical guidance on trastuzumab deruxtecan (T-DXd)-related interstitial lung disease/pneumonitis-Focus on proactive monitoring, diagnosis, and management[J]. Cancer Treat Rev. 2022,106:102378.
4、Hurvitz S.A, Hegg R., Chung W.P, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03, a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2023,401(10371): 105-117.
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