9月11日，諾華宣布已決定停止GT005（PPY988）用于治療干性年齡相關(guān)黃斑變性（dry-AMD）繼發(fā)性地圖樣萎縮（GA）的開(kāi)發(fā)。
GA是干性AMD的一種高級形式。AMD是55歲以上人群永 久性視力喪失的主要原因。隨著(zhù)疾病的進(jìn)展會(huì )導致GA，使得視網(wǎng)膜細胞出現不可逆的變性，中心視力逐漸乃至永 久喪失，全球約800萬(wàn)GA患者。
來(lái)自：諾華官網(wǎng)
GT005是Gyroscope Therapeutics研發(fā)的一款基于A(yíng)AV2載體的一次性基因療法。2021年12月，諾華以8億美元首付款和7億美元潛在里程金的交易額收購該公司并獲得了GT005的所有權益。
GT005可以通過(guò)促進(jìn)補體因子I（CFI）的分泌讓過(guò)度激活的補體系統恢復平衡，緩解眼部炎癥，保護視力。補體系統過(guò)度活躍通常會(huì )導致炎癥的產(chǎn)生，對人體健康造成損害，而且被證明與AMD的發(fā)生和進(jìn)展高度相關(guān)。
此前，GT005已獲得FDA快速通道資格。此次諾華停止GT005研究的決定是基于獨立數據監測委員會(huì )的建議，該委員會(huì )得出的結論是，II 期 HORIZON 試驗的總體效益風(fēng)險評估不支持GT005用于GA的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，已達到無(wú)效標準。
不過(guò)雖然項目終止了，諾華仍會(huì )確保繼續對接受GT005治療的患者進(jìn)行長(cháng)期安全性隨訪(fǎng)。
GA的治療選擇有限，直到今年，才有兩款新藥獲FDA批準。今年2月份，生物技術(shù)公司 Apellis 宣布，FDA 批準了其開(kāi)發(fā)的一款名為Syfovre的藥物用于治療由AMD引起的GA，這是FDA批準的第一款治療GA的藥物。
來(lái)自：Apellis 官網(wǎng)
Syfovre藥物是一款補體C3蛋白抑制劑，是一種由13個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽類(lèi)藥物，能夠抑制C3轉化酶的形成，進(jìn)而在源頭抑制補體通路。
另外今年8月，Iveric Bio研發(fā)的一款名為Izervay的藥物也獲得FDA批準用于GA的治療。Izervay是一款補體C5蛋白抑制劑，再次驗證了補體抑制劑路徑治療GA的可行性。
不過(guò)，這類(lèi)藥物旨在阻斷部分免疫系統，更多起到減緩眼部病變的作用。諾華則是希望從基因療法上提供一些治愈可能。
諾華在眼科領(lǐng)域的布局
眼科領(lǐng)域作為諾華的核心管線(xiàn)，一直受到重視。2018年，諾華與Spark Therapeutics簽訂許可協(xié)議，以1.05億美元的預付款以及后續近6500萬(wàn)美元的里程碑付款，獲得后者的基因療法Luxturna在美國市場(chǎng)之外的權益。
Luxturna是一款AAV基因療法，通過(guò)視網(wǎng)膜下注射途徑進(jìn)行給藥。于2017年獲FDA批準上市用于治療由RPE65基因突變引起的遺傳性視網(wǎng)膜疾病。
2020年，諾華以2.8億美元收購眼科基因療法公司Vedere Bio。諾華稱(chēng)，Vedere的技術(shù)有可能治療所有遺傳性視網(wǎng)膜營(yíng)養不良癥（IRD），這是一種影響全球2多萬(wàn)人的遺傳疾病，通常會(huì )導致完全失明。
2021年9月，諾華又宣布收購Arctos Medical，以拓展其光遺傳學(xué)產(chǎn)品管線(xiàn)，通過(guò)獲得Arctos公司在臨床前光遺傳學(xué)AAV基因治療項目和引進(jìn)具有獨特作用機制的Arctos專(zhuān)有技術(shù)，進(jìn)一步增強諾華在開(kāi)發(fā)眼科基因療法方面的能力。
除諾華外，羅氏、艾伯維等制藥巨頭也通過(guò)BD、并購等方式，將眼科療法納入業(yè)務(wù)版圖。
羅氏眼科領(lǐng)域布局
羅氏在眼科領(lǐng)域布局頗豐。旗下Faricimab（法瑞西單抗/Vabysmo）是全球首 款眼科雙抗，于2022年1月獲FDA批準上市，用于治療新生血管或濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(nAMD)和糖尿病黃斑水腫(DME)。
Faricimab是首 個(gè)被批準用于眼科的VEGF-A/ANG-2雙抗。ANG-2和VEGF-A信號會(huì )破壞血管的穩定性，誘導產(chǎn)生新生血管和增加炎癥，從而導致視網(wǎng)膜病變進(jìn)而喪失視力。Faricimab通過(guò)阻斷VEGF-A的信號通路，有效控制新生血管的形成。同時(shí)，Faricimab還可抑制ANG-2信號來(lái)改善血管穩定性和減輕視網(wǎng)膜炎癥。
此外，與單純anti-VEGF療法相比，Faricimab可用于治療多種視網(wǎng)膜疾病。
2022年，Faricimab全球銷(xiāo)售額為 5.91 億瑞士法郎； 2023上半年，全球銷(xiāo)售額已達9.57億瑞士法郎，擠入羅氏產(chǎn)品銷(xiāo)售額前8名行列，潛力巨大。
目前，羅氏還在拓展Faricimab的新適應癥。今年5月，FDA 已受理Faricimab用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）的上市申請，PDUFA目標審評日期為12 月22日。
Susvimo（雷珠單抗）是羅氏研發(fā)的一種血管內皮 生長(cháng)因子 (VEGF) 抑制劑，旨在結合并抑制 VEGF-A。Susvimo在患者眼中植入一個(gè)可以定期補充藥物的移植體，可在長(cháng)達數月的時(shí)間里持續釋放Susvimo，避免了頻繁眼部注射。
Susvimo于2021 年10月，獲 FDA 批準用于玻璃體內治療先前對至少兩次抗VEGF注射有反應的nAMD患者。
RO7200220是羅氏研發(fā)的一款抗IL-6單抗，用于治療葡萄膜炎性黃斑水腫（UME）。白細胞介素-6（IL-6）是感染或組織損傷時(shí)釋放的一種重要的促炎細胞因子，有助于先天和適應性免疫反應。而過(guò)量的IL-6產(chǎn)生可導致慢性炎癥疾病的發(fā)展。
研究發(fā)現，UME是一種由免疫系統異常反應引發(fā)的眼部疾病，通常與免疫反應過(guò)度相關(guān)，且IL-6的水平經(jīng)常會(huì )在這種疾病中顯著(zhù)升高。IL-6可能通過(guò)促進(jìn)炎癥、增加血管滲透性，導致黃斑區的積液，從而引發(fā)黃斑水腫。因此，抑制IL-6可能是治療UME的潛在策略。
目前，RO7200220正在進(jìn)行多中心、隨機、雙盲對照III期研究，旨在評價(jià)RO7200220玻璃體內給藥的有效性、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)。
艾伯維眼科領(lǐng)域布局
Vuity是艾伯維眼科管線(xiàn)的一款重要產(chǎn)品，于2021年10月獲FDA批準用于治療老花眼，成為首 個(gè)專(zhuān)門(mén)用于治療老花眼的滴眼液。基于III期臨床研究表明，Vuity可在15分鐘內起效，持續時(shí)間長(cháng)達6小時(shí)（按第30天計算）。Vuity采用專(zhuān)有的pHast技術(shù)，使Vuity能夠快速適應淚膜的生理PH值。Vuity能夠利用眼睛自身的能力來(lái)縮小瞳孔大小，在不影響遠視力的情況下改善近視。
同年9月，艾伯維與Regenxbio達成合作，共同開(kāi)發(fā)合作一款眼科基因治療藥物RGX-314，用于治療wAMD、糖尿病性視網(wǎng)膜病變 (DR) 和其他慢性視網(wǎng)膜疾病。
RGX-314使用了Regenxbio公司的NAV技術(shù)平臺，通過(guò)AAV8載體將編碼可以中和VEGF活性的抗體Fab片段的基因送入細胞，目前正在wAMD患者中開(kāi)展一項通過(guò)視網(wǎng)膜下注射給藥的關(guān)鍵臨床試驗，以及在wAMD患者和DR患者中開(kāi)展通過(guò)脈絡(luò )膜上腔注射給藥的兩項II期臨床研究。
RGX-314作為一款基因療法，將編碼anti-VEGF抗體片段的基因送入細胞，提供了只需一次性注射即可治療wAMD的可能。此外，除了標準的視網(wǎng)膜下注射給藥途徑，RGX-314還提供了一種風(fēng)險更小的經(jīng)脈絡(luò )膜上腔遞送給藥方式，微針穿透鞏膜后在鞏膜和脈絡(luò )膜之間的腔室釋放藥物，藥物擴散到眼睛的后部而靶向目標細胞。這些潛在優(yōu)勢都有望大大提升wAMD患者的治療體驗。
眼科賽道用藥領(lǐng)域向來(lái)是長(cháng)期的黃金賽道，人口基數大，需求大，在這條賽道上，藥品研發(fā)速度以及創(chuàng )新性和差異化，將成為未來(lái)脫穎而出的關(guān)鍵。
主要參考資料：
1、Novartis Drops Eye Disease Gene Therapy from $800M Gyroscope Acquisition；Biospace.
2、https://www.fiercepharma.com/pharma/apellis-wins-fda-approval-first-geographic-atrophy-drug.
3、https://endpts.com/fda-approves-apellis-retinal-disease-drug-as-competitor-expects-august-decision/.
4、https://www.crunchbase.com/organization/apellis-pharmaceuticals.
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