隨著(zhù)藥企半年報的陸續發(fā)布，2023上半年全球暢銷(xiāo)藥TOP10已呈現。其中賽諾菲/再生元的自免領(lǐng)域藥物明星產(chǎn)品Dupixent（度普利尤單抗）以48.78億歐元（約53.5億美元）的銷(xiāo)售額排在第六名，同比增長(cháng)36.7%（CER），年底突破100億美元已無(wú)懸念，盡顯超級重磅炸 彈風(fēng)姿。
Dupixent是一種完全人源化的單抗，可抑制IL-4和IL-13通路信號傳導，側重于具有2型炎癥的患者治療。Dupixent于2017年首次獲批，用于治療特應性皮炎，之后相繼獲得哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉病、結節性癢疹和嗜酸性食管炎等適應癥批準。
在國內，Dupixent于2020年6月獲批用于成人中重度特應性皮炎的治療。2020年12月底，經(jīng)國家醫保談判，被正式列入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年）》。2021年9月，Dupixent在中國獲批用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的12歲及以上青少年和成人中重度特應性皮炎。2022年2月，Dupixent獲得NMPA批準，拓展用于治療外用藥控制不佳或不建議使用外用藥的6歲及以上兒童和成人中重度特應性皮炎。
在Dupixent的影響下，國內也掀起了IL-4靶點(diǎn)的研發(fā)熱潮。
關(guān)鍵炎癥靶點(diǎn)：IL-4
免疫系統是人體的一道天然屏障，在人體免疫系統中，原始T細胞經(jīng)刺激后，可分化為不同路徑的輔助型T細胞（Th），按照Th細胞各自分泌的細胞因子群，可劃分不同類(lèi)型的炎癥反應。其中Th2介導的2型炎癥已被證明主要參與粘膜表面的屏障免疫。Th2主要通過(guò)分泌細胞因子IL-4、IL-5、IL-9和IL-13發(fā)揮作用。其中IL-4是發(fā)揮關(guān)鍵作用的細胞因子：它可以誘導初始CD4+T細胞分化成Th2細胞，進(jìn)而產(chǎn)生更多細胞因子，啟動(dòng)2型炎癥反應。
IL-4在2型炎癥中的作用機制（來(lái)源：參考1）
研究發(fā)現，IL-4通過(guò)與其特異性受體（IL-4R）結合發(fā)揮生物學(xué)活性。IL-4R有兩種類(lèi)型：1型受體由IL-4Rα亞基和γc亞基組成，通常位于T細胞、B細胞、嗜酸性粒細胞等細胞表面，可特異性結合IL-4；2型受體由IL-4Rα亞基和IL-13Rα1亞基組成，主要位于上皮細胞、平滑肌細胞等，可以同時(shí)結合IL-4和IL-13。IL-4與IL-4Rα細胞外結構域的結合導致細胞內受體結構域的構象變化，激活受體相關(guān)的Janus激酶，導致STAT6的募集及其磷酸化。活化的STAT6形成同型二聚體，易位至細胞核并促進(jìn)對IL-4有反應的基因的轉錄。其他磷酸化酪氨酸殘基與具有磷酸酪氨酸結合 (PTB) 結構域的蛋白質(zhì)結合，包括胰島素受體底物 (IRS) 蛋白質(zhì)。磷酸化的IRS蛋白隨后可以激活 PI3K/AKT 信號通路或 MAPK 級聯(lián)反應，從而啟動(dòng)一系列生物學(xué)功能。
除了度普利尤單抗外，還有多款靶向IL-4R的新藥在研，其中多款來(lái)自中國藥企。
國內在研IL-4R靶向藥（來(lái)源：公開(kāi)資料）
CM310
康諾亞自研的CM310是一款重組人源化單克隆抗體，以IL-4Rα為靶點(diǎn)，通過(guò)阻斷IL-4Rα與IL-4以及IL-13的結合從而抑制其生物活性。目前，CM310治療成年人中重度特應性皮炎的適應癥已獲得CDE授予的突破性治療藥物認定。除了特應性皮炎以外，CM310還可有效治療中重度哮喘、慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）、過(guò)敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病等多種免疫性疾病。
針對成人中重度特異性皮炎Ib/IIa期的臨床數據顯示，治療43天后，高劑量組中有高達77.8%的患者EASI（濕疹面積與嚴重程度指數）較基線(xiàn)下降了75%，而安慰劑組中只有10%達到EASI-75。在CM310高劑量治療43天后，IGA評分為0或1并且同時(shí)滿(mǎn)足IGA評分降低2分的患者比例達到了33.3%。在安全性上，CM310治療組中31.0%的患者出現了輕度或中度的治療相關(guān)不良反應，無(wú)中度以上治療相關(guān)不良反應，安全性良好。
CBP-201
CBP-201是一個(gè)靶向IL-4Rα的抗體藥物。在治療中重度特應性皮炎患者中開(kāi)展的II期臨床研究顯示，CBP-201達到了主要有效性終點(diǎn)，顯著(zhù)改善了從基線(xiàn)到第16周的EASI評分的下降百分比，所有三個(gè)CBP-201治療組（300mg每2周一次，150mg每2周一次或者300mg每4周一次（Q4W））在第16周都顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組。
SHR-1819
SHR-1819是恒瑞醫藥自主研發(fā)的一種靶向人IL-4Rα的重組人源化單克隆抗體，可以阻斷白介素通路，抑制下游炎性信號的傳導，最終改善疾病的炎癥狀態(tài)并控制疾病進(jìn)展。SHR-1819能夠同時(shí)阻斷IL-4和IL-13的信號傳導，擬用于治療2型炎癥相關(guān)疾病。2021年9月，SHR-1819用于特應性皮炎的申請獲得國家藥品監督管理局批準。
2023年5月，恒瑞醫藥收到CDE核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書(shū)》，同意SHR-1819開(kāi)展用于慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者的臨床試驗。
藥物研發(fā)最終考驗的是臨床價(jià)值，能否滿(mǎn)足未竟的臨床需求，期待靶向IL-4Rα的藥物研發(fā)有更好的臨床數據出現，造福炎癥性疾病患者。
參考：
1. Gandhi NA,et al(2016).Targetingkey proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. doi: 10.1038/nrd4624.
2. Keegan AD, Leonard WJ, Zhu J. Recent advances in understanding the role of IL-4 signaling. Fac Rev. 2021 Sep 7;10:71. doi: 10.12703/r/10-71.
3. Shi JB, Fu QL, Zhang H, et al. Epidemiology of chronic rhinosinusitis: results from a cross-sectional survey in seven Chinese cities. Allergy. 2015; 70(5): 533-539.
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