2023年5月22日，Ironwood Pharmaceuticals宣布以每股17美元的價(jià)格收購VectivBio，該交易以全現金交易的形式進(jìn)行，估計總對價(jià)約為10億美元。Ironwood將獲得VectivBio的GLP-2核心管線(xiàn)等資產(chǎn)。
關(guān)于SBS-IF和aGVHD
VectivBio是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，專(zhuān)注于發(fā)現和開(kāi)發(fā)嚴重、罕見(jiàn)疾病的治療方法，包括短腸綜合征伴腸功能衰竭（SBS-IF）和急性移植物抗宿主病（aGvHD）。
短腸綜合征（SBS）是由于失去功能性小腸的一種罕見(jiàn)、衰弱型疾病。在成人當中，短腸綜合征通常是因為創(chuàng )傷、血管性疾病、惡性腫瘤與慢性腸炎（IBD）所導致的腸切除引起。殘留短腸腸道多短于200公分，因此導致?tīng)I養、液體與藥物吸收的表面積喪失。需要持續靜脈注射液體和營(yíng)養物質(zhì)，并與嚴重的發(fā)病率和死亡率、高經(jīng)濟負擔和生活質(zhì)量受損有關(guān)。
短腸綜合征可能導致腸衰竭（IF），即腸功能降低至人體營(yíng)養素、水和電解質(zhì)吸收所需的最小值，因此，短腸綜合征患者的生活品質(zhì)與預期壽命嚴重受到影響。作為一種嚴重的吸收不良疾病，SBS-IF是存在顯著(zhù)醫療需求缺口的器官衰竭性疾病，患者需要借助腸外營(yíng)養支持（PS）才能生存，程度最嚴重者每天接受PS的時(shí)間長(cháng)達10-15個(gè)小時(shí)。據估計，美國、歐洲和日本的SBS-IF成年患者群體約為18000人。
aGVHD是一種免疫介導的疾病，發(fā)生在接受異基因造血干細胞移植（HSCT）的個(gè)體中，其中供體免疫細胞對宿主受體產(chǎn)生反應。胃腸系統是受急性移植物抗宿主病影響最常見(jiàn)的部位之一，腸道aGVHD的嚴重表現預示著(zhù)HSCT后患者的預后不良。
Apraglutide是VectivBio研發(fā)的一款下一代長(cháng)效性的GLP-2合成類(lèi)似物，用以治療SBS-IF和aGVHD等疾病。Apraglutide旨在使患者通過(guò)增加腸道對液體、能量和營(yíng)養的吸收來(lái)大程度地減少PS負擔。
在一項名為STARS Nutrition的多中心、II期臨床研究中，共有9位成人患者參與。中期分析顯示，在這些接受每周apraglutide治療達6個(gè)月的患者中，在所需靜脈輸注支持體積上有平均50%的下降，在靜脈輸注能量含量上則有47%的下降。其中有80%的患者（n=4/5）達成臨床緩解（即所需靜脈輸注支持體積至少有20%的下降），且至少在6個(gè)月中有1天不需靜脈輸注支持。在9位至少進(jìn)行了3個(gè)月治療的患者當中，其在第3個(gè)月治療后，平均靜脈輸注減少了31%。
Apraglutide預計于今年底獲得III期臨床頂線(xiàn)數據。Ironwood認為，如果成功并獲得批準，apraglutide將有機會(huì )達到10億美元的凈銷(xiāo)售額峰值。
GLP-2類(lèi)似物研究進(jìn)展
胰高血糖素樣肽（GLP）是小腸表皮細胞在食物刺激情況下分泌的單肽類(lèi)腸促胰島素，包括GLP-1、GLP-2兩種類(lèi)型。GLP-1在降糖、減重等領(lǐng)域不斷取得突破的同時(shí)，GLP-2在腸道疾病領(lǐng)域也在取得新的進(jìn)展。GLP-2能夠促進(jìn)小腸生長(cháng)，抑制細胞凋亡、增加食欲等。GLP-2類(lèi)似物是天然存在的GLP-2激素的類(lèi)似物，它們可以增加腸道和門(mén)靜脈血流量，并抑制胃酸分泌，改善腸道對液體和營(yíng)養物質(zhì)的吸收。GLP-2類(lèi)似物與位于腸內分泌細胞以及腸神經(jīng)元中的GLP-2受體結合，導致角質(zhì)形成細胞生長(cháng)因子的釋放，這些生長(cháng)因子有助于增加胃粘膜的隱窩細胞生長(cháng)，最終增強營(yíng)養物質(zhì)通過(guò)腸道的吸收。
目前GLP-2類(lèi)似物僅有替度魯肽（Teduglutide，商品名：Gattex）一種藥物獲批上市。替度魯肽由武田研發(fā)，于2012年獲歐盟批準上市，用于成人SBS的治療。它可幫助剩余的腸道吸收更多的營(yíng)養，減少腸外營(yíng)養的頻率和容量。天然GLP-2的半衰期只有7分鐘，替度魯肽的半衰期大約為1.3小時(shí)，臨床推薦每日皮下注射一次。2019年，替度魯肽擴大適應癥用于1歲及以上SBS患兒。
臨床試驗顯示，替度魯肽可以改善腸道吸收的液體量，具有良好的安全性。2022年，替度魯肽在美國的銷(xiāo)售額約為5.40億美元。不過(guò)其專(zhuān)利于2023年3月到期。國內重慶派金生物已于2022年3月在國內申報了替度魯肽生物類(lèi)似藥的臨床申請。可以預見(jiàn)在不久的將來(lái)，更多的GLP-2類(lèi)似藥物將會(huì )投入市場(chǎng)。
在創(chuàng )新藥研發(fā)方面，Zealand Pharma的Dapiglutide是一種長(cháng)效的GLP-1/GLP-2雙重受體激動(dòng)劑，具有促進(jìn)粘膜愈合、改善腸道屏障功能和增強肝 臟代謝的潛力，因此可解決多種代謝和胃腸道疾病，如SBS等。公開(kāi)信息顯示，dapiglutide與天然GLP-1和GLP-2的序列相似性為33%。Dapiglutide在比格犬血漿中的半衰期約為35h，在人血漿中的半衰期約為120h，因此可實(shí)現每周給藥一次。目前dapiglutide正處于II期臨床研究。
據公開(kāi)資料，目前在研的GLP-2類(lèi)似物約20種，大部分處于臨床前階段。與已成紅海的GLP-1相比，GLP-2領(lǐng)域仍是一片等待挖掘的藍海市場(chǎng)。希望未來(lái)有更多藥企入局，來(lái)為SBS等具有高度醫療未竟需求的領(lǐng)域帶來(lái)更多創(chuàng )新藥物。
主要參考資料：
1、吳云紅，朱亮等，《GLP-2的生物學(xué)作用的研究進(jìn)展》，中國藥理學(xué)通報 1673-1677；
2、短腸綜合征. Retrieved October 13, 2022 from https://bestpractice.bmj.com/topics/zh-cn/994；
3、www.zealandpharma.com.
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