近日，中國國家藥監局（NMPA）官網(wǎng)公示，億帆醫藥的控股子公司億一生物申報的艾貝格司亭α注射液（F-627，商品名：億立舒）上市申請已獲得批準。這是億一生物開(kāi)發(fā)的一款長(cháng)效粒細胞集落刺激因子（G-CSF），旨在用于治療化療引起的中性粒細胞減少癥（CIN）。
據公開(kāi)資料介紹，F-627基于億一生物的Di-Kine雙分子技術(shù)平臺和Fc融合蛋白技術(shù)研發(fā)，是由CHO細胞表達的一種重組融合蛋白，其氨基末端包含G-CSF，羧基末端包含人IgG2-Fc片段。F-627通過(guò)與G-CSF受體進(jìn)行特異性結合，刺激中性粒細胞前體和成熟中性粒細胞的存活、增殖、分化和功能，進(jìn)而增強癌癥患者的免疫力，預防在化療過(guò)程中因CIN的副作用可能導致的化療藥物劑量減少或延遲給藥問(wèn)題。F-627也是億一生物研發(fā)創(chuàng )新的重要支點(diǎn)之一。
2021年8月末，億帆醫藥與正大天晴就F-627簽署合作協(xié)議。正大天晴旗下南京順欣制藥將獲得F-627在中國的商業(yè)化權益，億一生物將獲得最高2.1億元人民幣的首付款與里程碑付款，以及兩位數的分級凈銷(xiāo)售額特許權使用費。
本次合作，億一生物將借助正大天晴在腫瘤領(lǐng)域強有力的商業(yè)化能力，快速打開(kāi)F-627在中國境內的市場(chǎng)，實(shí)現其中國境內商業(yè)化價(jià)值，同時(shí)惠及中國更多CIN患者，也豐富了正大天晴在腫瘤產(chǎn)品線(xiàn)的布局。
中性粒細胞減少癥和G-CSF
中性粒細胞減少癥（CIN）是骨髓抑制性化療藥物引起的主要不良事件，可導致化療藥物劑量降低、化療時(shí)間延遲，從而增加治療費用、降低化療效果和生存質(zhì)量。
通常來(lái)說(shuō)，CIN是指血液中粒細胞絕 對值低于1.8×10^9/L，兒童低于1.5×10^9/L，嬰兒低于1×10^9/L。如果計數低于下限，感染風(fēng)險增大。若合并中性粒細胞減少性發(fā)熱（FN），不及時(shí)治療可導致嚴重感染從而延誤治療或因暴發(fā)感染導致迅速死亡。
臨床上主要靠升白細胞藥物（升白藥）來(lái)提高白細胞數量。常用的升白藥包括一般升白藥（中藥升白藥）、激素類(lèi)升白藥和粒細胞集落刺激因子（G-CSF）。
其中G-CSF是一種骨髓生長(cháng)因子，其重要作用在于：支持粒系造血干細胞的生存，刺激其分化為成熟的中性粒細胞。促進(jìn)骨髓釋放出中性粒細胞，增強中性粒細胞吞噬抗原和形成氧自由基的能力，進(jìn)而有利于其消滅細菌。還能加速骨髓中未成熟中性粒細胞的分化、增殖和成熟，共同提升外周血中的白細胞數量。G-CSF因起效快速，被國內外臨床指南首推用于放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥的治療。
長(cháng)效G-CSF逐漸成為主流
根據作用時(shí)間不同，G-CSF可分為兩大類(lèi)：重組人粒細胞集落刺激因子（rhG-CSF）和聚乙二醇化重組人粒細胞集落刺激因子（PEG-rhG-CSF），也就是通常所說(shuō)的短效升白針和長(cháng)效升白針。
1991年，安進(jìn)公司推出了全球首 個(gè)rhG-CSF——Neupogen（非格司亭），產(chǎn)品上市后迅速被臨床廣泛接受。不過(guò)，Neupogen半衰期短，生物利用度差，需要頻繁注射給藥，大大限制了其在臨床上的使用。2002年，安進(jìn)又推出全球首 個(gè)長(cháng)效rhG-CSF——Neulasta（培非格司亭），2002年1月，Neulasta被FDA批準用于降低腫瘤治療期間中性粒細胞減少癥有關(guān)的感染發(fā)生率。Neulasta的分子經(jīng)過(guò)聚乙二醇（PEG）修飾，半衰期長(cháng)，血漿清除率低，能夠顯著(zhù)提升使用的便捷性和患者依從性，且療效更好。因此，Neulasta上市第二年銷(xiāo)售額就接近Neupogen，成為安進(jìn)的重磅藥物，2016年達到銷(xiāo)售峰值——47.15 億美元。
在此之后，PEG修飾的長(cháng)效G-CSF市場(chǎng)占比逐年提升，逐步替代短效G-CSF，成為治療CIN的主流產(chǎn)品。
國內長(cháng)效G-CSF研發(fā)現狀
在艾貝格司亭α獲批之前，國內有4款國產(chǎn)長(cháng)效升白藥獲批上市，分別為石藥集團的津優(yōu)力、齊魯制藥的新瑞白、恒瑞醫藥的硫培非格司亭（艾多）、山東新時(shí)代藥業(yè)的申力達。
其中石藥的津優(yōu)力和齊魯的新瑞白屬于安進(jìn)Neulasta的生物類(lèi)似物，而恒瑞的艾多則是自主研發(fā)的PEG化的G-CSF，其參考Neulasta，對G-CSF進(jìn)行聚乙二醇化修飾，由于新的結構特點(diǎn)，其中文通用名為硫培非格司亭（19K）。
除此之外，還有多家企業(yè)的長(cháng)效G-CSF提交上市申請。其中，雙鷺藥業(yè)的培非格司亭于2021年12月27日提交上市申請；特寶生物的拓培非格司亭于2022年4月29日提交上市申請，拓培非格司亭是Y型聚乙二醇重組人粒細胞刺激因子（YPEG-G-CSF），其采用40kD Y型分支PEG分子對rhG-CSF進(jìn)行定點(diǎn)修飾。
另外今年5月9日，九源基因的PEG-rhG-CS（聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子注射液）申報上市獲受理，也即將加入長(cháng)效G-CSF的市場(chǎng)爭奪戰之中。早在2009年，該產(chǎn)品就已開(kāi)始臨床試驗，如今終于開(kāi)始進(jìn)行上市申請。
另外，江蘇奧賽康、天津派格生物、深圳未名新鵬生物、重慶富進(jìn)生物等均在布局長(cháng)效G-CSF。
當前，雖然腫瘤治療方法在不斷迭代，但化療仍是重要治療方案，同時(shí)針對化療導致的CIN治療需求龐大。頭豹研究院數據顯示，國內整個(gè)升白藥市場(chǎng)規模從2016年的54.6億元快速上升至2020年的95.9億元。其中，長(cháng)效G-CSF市場(chǎng)持續擴容，已占據70%以上的市場(chǎng)份額。不過(guò)作為抗癌輔助用藥，國內升白藥的市場(chǎng)遠未飽和。而艾貝格司亭α的獲批上市，將很快攪動(dòng)國內百億市場(chǎng)。未來(lái)能否在競爭激烈的國內升白市場(chǎng)上取得一席之地，還要看其療效和市場(chǎng)推廣能力。
參考：
1.CDE官網(wǎng).
2.中國抗癌協(xié)會(huì )腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì ). 腫瘤化療導致的中性粒細胞減少診治專(zhuān)家共識(2019 年版). 中國腫瘤臨床.2019;46(17):876-882.
3.中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )指南工作委員會(huì ). 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì )( CSCO) 腫瘤放化療相關(guān)中性粒細胞減少癥規范化管理指南(2021). 臨床腫瘤學(xué)雜志. 2021;7(26): 638-648.
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