誘導性多能干細胞（iPSC）技術(shù)是日本學(xué)者Yamanaka于2006年發(fā)現的新型干細胞技術(shù)，它是通過(guò)一定的誘導因子將成熟體細胞重編程得到具有多分化潛能干細胞的技術(shù)。該技術(shù)可應用于疾病模型的建立、藥物實(shí)驗和細胞治療等方面。
iPSC自發(fā)現以來(lái)就代表著(zhù)一個(gè)極具商業(yè)價(jià)值的市場(chǎng)領(lǐng)域。近日，BMS與德國合作伙伴Evotec宣布雙方戰略合作再延長(cháng)8年，以利用Evotec的iPSC藥物篩選平臺開(kāi)發(fā)神經(jīng)退行性疾病的創(chuàng )新療法。根據協(xié)議條款，BMS將向Evotec支付5000萬(wàn)美元的預付款，交易潛在價(jià)值達40億美元。
那么iPSC都有哪些商業(yè)化用途能吸引資本如此追逐？國內外都有哪些藥企入局？
iPSC的商業(yè)化用途主要包括：1.細胞療法：iPSC正在各種細胞療法應用中進(jìn)行探索，目的是逆轉機體損傷或疾病；2.疾病建模：通過(guò)從感興趣的疾病患者中生成iPSC，并將其分化為疾病特異性細胞，iPSC可以有效地"在培養皿中"創(chuàng )建疾病模型；3.藥物開(kāi)發(fā)：iPSC通過(guò)提供生理相關(guān)細胞用于化合物識別、靶標驗證、化合物篩選和工具開(kāi)發(fā)。
國外布局企業(yè)
Fate Therapeutics
Fate Therapeutics是一家致力于為腫瘤患者開(kāi)發(fā)細胞免疫療法的企業(yè)。公司利用核心iPSC平臺來(lái)生產(chǎn)iPSC來(lái)源的NK細胞或T細胞，并通過(guò)基因改造產(chǎn)生通用型的CAR-NK和CAR-T。基于該平臺，Fate建立了廣泛的現貨型細胞療法產(chǎn)品管線(xiàn)。
Allogene Therapeutics
Allogene Therapeutics是一家研發(fā)基于iPSC細胞分化生成的"即用型"CAR-T細胞療法的公司。其在研CAR-T細胞療法靶點(diǎn)包括CD19、BCMA、CD70、FLT3、DLL3等，用于治療血液瘤和實(shí)體瘤。
Notch Therapeutics
Notch Therapeutics建立的ETN平臺通過(guò)構建模擬胸腺微環(huán)境的細胞培養環(huán)境，讓iPSC分化成為成熟且功能正常的免疫細胞。該平臺可將iPSC大批量擴增，并分化為具有高度一致性，可接受基因工程改造的免疫治療細胞。
Shoreline Biosciences
Shoreline創(chuàng )造了基于iPSC的NK細胞和巨噬細胞療法的專(zhuān)利技術(shù)，其N(xiāo)K細胞和巨噬細胞療法旨在成為靶向、殺死腫瘤組織和恢復組織穩態(tài)的有效解決方案。基于Shoreline iPSC細胞修飾和擴增技術(shù)的優(yōu)勢，該療法形成了一種高效、經(jīng)濟且可擴展的生產(chǎn)工藝，可用于以更具成本效益的方式將細胞療法帶給患者。
HebeCell
HebeCell專(zhuān)注于用3D懸浮技術(shù)培養并誘導iPSC分化成NK細胞，這比傳統2D方法更高效。HebeCell建立了一個(gè)高效、穩定、可再生的3D-iPSC生產(chǎn)平臺，支持大規模生產(chǎn)用于腫瘤及其他療法的iPSC-NK細胞。此外，HebeCell還在探索3D-iPSC平臺在治療包括黃斑變性、帕金森病、病毒感染等疾病領(lǐng)域的應用。
國內布局企業(yè)
近年來(lái)，國家相關(guān)政策的不斷發(fā)布，對于細胞治療行業(yè)起著(zhù)巨大的推動(dòng)作用。2020年8月，CDE發(fā)布《人源性干細胞及其衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》；在此前，CDE發(fā)布《人源性干細胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》。政策的逐步完善，讓iPSC藥品研究與臨床試驗的法律法規逐漸明晰化，國內也有部分藥企開(kāi)始布局iPSC。
呈諾醫學(xué)
呈諾醫學(xué)是一家以iPSC技術(shù)平臺為基礎，致力于為慢性退行性疾病和多種難治性疾病開(kāi)發(fā)創(chuàng )新療法及功能治療細胞藥物的生物醫藥公司。ALF201是呈諾醫學(xué)研發(fā)的一款iPSC技術(shù)衍生的功能細胞藥物產(chǎn)品，擬開(kāi)發(fā)用于治療大動(dòng)脈粥樣硬化型急性缺血性卒中, 是國內首 個(gè)獲批臨床的iPSC衍生細胞產(chǎn)品。
中盛溯源
中盛溯源聚焦定位于iPSC來(lái)源細胞治療產(chǎn)品的研發(fā)生產(chǎn)和臨床轉化，已系統性建立了圍繞iPSC技術(shù)應用的專(zhuān)利組合，覆蓋了iPSC的重編程、多種功能細胞的定向誘導分化、生產(chǎn)工藝和關(guān)鍵原料等領(lǐng)域。中盛溯源的NCR100注射液是人誘導多能干細胞（hiPSC）來(lái)源的間充質(zhì)樣細胞（iMSC）制劑，于2022年9月獲批臨床，適應癥為膝骨關(guān)節炎。間充質(zhì)樣細胞是一種成體干細胞，具有分化為硬骨、軟骨和脂肪組織的潛能，能夠用于治療組織損傷修復、自身免疫性疾病、器官移植后移植物抗宿主病等。目前，全球已開(kāi)展的iPSC來(lái)源MSC的臨床應用，以澳大利亞藥企Cynata臨床試驗進(jìn)展最為靠前，國內 中盛溯源有望領(lǐng)跑這一賽道。
睿健醫藥
睿健醫藥自主開(kāi)發(fā)了基于人工智能AI篩選小分子化合物作為誘導和培養基的多功能干細胞產(chǎn)品開(kāi)發(fā)平臺，以完成iPSC的高效轉化。憑借AI技術(shù)展開(kāi)的大量測序，睿健醫藥可以完成iPSC與轉化目標細胞間的差異性分析，判斷哪些基因決定了細胞分化成熟的方向，接著(zhù)通過(guò)靶點(diǎn)尋找能夠與基因匹配結合、并誘導細胞轉化的小分子藥物，實(shí)現iPSC向目標細胞的高效轉化。公司的在研帕金森病藥物NouvNeu001，由誘導多能干細胞轉化成的多巴胺能神經(jīng)元純度高達99%以上，復刻了目標細胞的功能與特質(zhì)。
目前睿健醫藥不僅實(shí)現了包括人體血液細胞、皮膚細胞、肝 臟細胞向iPSC的脫分化重編程，更建立了從多能干細胞向神經(jīng)細胞，肝 臟細胞，以及其他細胞的純化學(xué)分化體系。
除以上藥企外，國內布局iPSC的藥企還有士澤生物、賽元生物、霍德生物、星奕昂生物等。
iPSC作為近年來(lái)細胞領(lǐng)域的熱門(mén)賽道之一，相關(guān)的臨床試驗已經(jīng)涵蓋多種適應癥：眼科疾病、心腦血管疾病、神經(jīng)性疾病、腫瘤免疫細胞治療等領(lǐng)域。在巨大的患者需求和資本推動(dòng)下，iPSC行業(yè)正在步入快速發(fā)展階段。相對于間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞等成體干細胞來(lái)說(shuō)，iPSC無(wú)需破壞人類(lèi)胚胎即可獲得，解決了倫理問(wèn)題，也無(wú)需收集成體干細胞，只需使用少量的外周血即可培養出無(wú)限數量、質(zhì)量穩定的iPSC，為再生醫學(xué)開(kāi)辟了全新的道路。不過(guò)iPSC也存在著(zhù)基因的不穩定性、表觀(guān)遺傳異常和致瘤性等潛在安全風(fēng)險。因此，iPSC的臨床發(fā)展應著(zhù)重于重編程技術(shù)的優(yōu)化。未來(lái)iPSC產(chǎn)業(yè)將會(huì )面臨諸多挑戰和機遇。
主要參考資料：
1、 https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20220626/content-1390325.html.
2、 治療卒中，呈諾醫學(xué)iPSC來(lái)源EPC細胞產(chǎn)品ALF201臨床申請獲國家藥監局受理. Retrieved Jan 23 , 2022. From http://www.allifetech.com/.
3、 Nianias and Themeli., (2019). Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Derived Lymphocytes for Adoptive Cell Immunotherapy: Recent Advances and Challenges. Curr. Hematol. Malig. Rep., doi: 10.1007/s11899-019-00528-6.
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