9月9日，Adaptimmune Therapeutics公司宣布與羅氏旗下基因泰克公司達成一項戰略合作與許可協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化治療癌癥的同種異體細胞療法。

       Adaptimmune公司將負責利用誘導多能干細胞（iPSC）衍生同種異體細胞技術(shù)平臺來(lái)生成T細胞，基因泰克公司將負責設計T細胞受體（TCR）。雙方將聯(lián)合開(kāi)發(fā)靶向5種癌癥相關(guān)靶點(diǎn)的同種異體T細胞療法，以及個(gè)體化同種異體T細胞療法。

       根據協(xié)議，Adaptimmune公司將獲得1.5億美元的前期付款，并且有可能獲得超過(guò)30億美元的研發(fā)、監管和推廣里程碑付款。

       iPSC的優(yōu)勢

       多能干細胞（Pluripotent Stem Cells, PSC）是一種可在體外無(wú)限擴增，并能分化為所有三個(gè)胚層的細胞，這兩個(gè)特性使其成為細胞療法最適合的細胞來(lái)源。多能干細胞的代表包括胚胎干細胞（Embryonic Stem Cells, ESC）和誘導性多能干細胞（induced Pluripotent Stem Cells, iPSC）。

       目前，以CAR-T為代表的細胞療法雖然已經(jīng)顯示出了良好效果，但受制于多種因素，其患者可及性面臨較大挑戰。因此，從健康人中獲取細胞進(jìn)行基因工程改造，制造同種異體的"通用"細胞療法，是解決目前主流自體細胞療法局限性的關(guān)鍵策略。

       然而，從健康人獲得的同種異體細胞又面臨著(zhù)免疫排斥問(wèn)題，因此這些細胞如果想具有更好療效，不但需要對其能力進(jìn)行增強，還需要解除其免疫抑制，大量的基因改造必不可少。

       而原代細胞因為其有限的增殖能力，難以進(jìn)行大量基因編輯。而iPSC由于可以無(wú)限制增殖并且可以成功分化為淋巴細胞，使其有潛力解決原代細胞所面臨的限制。

       iPSC的特征在于它可以像胚胎干細胞一樣幾乎無(wú)限制的增殖，而且可以成功地被分化為淋巴細胞，從而為生產(chǎn)T細胞，NK細胞等細胞療法提供了一個(gè)可再生的細胞來(lái)源。這一特征解決了原代細胞來(lái)源有限，擴增程度有限的挑戰。

       此外，iPSC細胞在體外易于接受基因工程改造，這讓它們有潛力可以接受多輪的基因編輯，轉基因導入等基因工程優(yōu)化步驟，從而增強它們的效力、持久性和應用范圍。相比之下，原代細胞接受多輪基因工程改造的潛力有限。

       結合以上兩個(gè)特點(diǎn)，iPSC還可以用于開(kāi)發(fā)經(jīng)過(guò)基因工程改造的細胞系，采用由這種細胞系分化得到的細胞所開(kāi)發(fā)的療法更加安全有效，且標準性強。

       從血液細胞生成iPSC，然后制造細胞療法的過(guò)程（圖片來(lái)源：參考2）

       iPSC研究受追捧，資本助力加速

       iPSC自被發(fā)現以來(lái)，便代表著(zhù)一個(gè)極具商業(yè)價(jià)值的市場(chǎng)領(lǐng)域。根據2020年iPSC全球市場(chǎng)報告顯示，2018年全球iPSC市場(chǎng)價(jià)值約為19.8億美元，預計到2022年將以9.2％的復合年增長(cháng)率增長(cháng)至28.2億美元。

       目前，全球也有多家公司參與研發(fā)基于iPSC技術(shù)的細胞治療方式，全球而言也大多處于剛剛起步階段，諸如Fate Therapeutics、Takeda Pharmaceutical、Cynata Therapeutics、BlueRock Therapeutics、Sana Biotechnology、Vertex Pharmaceuticals、Heartseed、Century therapeutics、Shoreline Biosciences、Aspen Neuroscience等等均參與其中。目前，Allogene Therapeutics，Shoreline Biosciences， Fate Therapeutics等新興生物技術(shù)公司大都開(kāi)發(fā)基于iPSC細胞分化生成的"即用型"細胞療法。

       國內企業(yè)更是處于剛剛起步階段，目前主要有諸如剛剛完成融資的士澤生物、百濟神州、加科思、艾爾普再生醫學(xué)、北京呈諾醫學(xué)、中盛溯源、霍德生物、武漢睿健醫藥、艾凱生物、賽元生物、愛(ài)薩爾生物、三啟生物等超過(guò)10家干細胞企業(yè)參與到iPSC研發(fā)當中。

       考慮到iPSC技術(shù)的巨大潛力，在全球范圍內，對這種細胞類(lèi)型的研究的資助一直在加速。例如，美國國立衛生研究院(NIH)每年在干細胞研究項目上投資15億美元；國家共濟失調基金會(huì )（NAF）也一直在鼓勵研究機構進(jìn)行iPSC研究；加州再生醫學(xué)研究所（CIRM）曾斥資30億美元支持干細胞研究等。

       國內方面，2021年作為"十四五"開(kāi)局之年，"干細胞研究與器官修復"再被科技部列為"十四五"國家重點(diǎn)研發(fā)計劃之中。5月11日，國家科技部發(fā)布《干細胞研究與器官修復，重點(diǎn)專(zhuān)項2021年度項目申報指南》，撥款5億用于干細胞科研，部署5項重點(diǎn)任務(wù)，擬支持17個(gè)項目。這充分體現了國家從科技創(chuàng )新體制的國家頂層設計中對干細胞與再生醫學(xué)領(lǐng)域的高度重視。

       iPSCs的臨床試驗發(fā)展

       自iPSC技術(shù)被發(fā)現以來(lái)，干細胞生物學(xué)和再生醫學(xué)取得了重大進(jìn)展。如今，iPSCs的商業(yè)化方法主要包括：藥物開(kāi)發(fā)與發(fā)現（為藥物的發(fā)現、鑒定和篩選、靶標驗證等提供生理相關(guān)細胞）；毒理學(xué)篩查（用于評估活細胞內化合物或藥物的安全性）；個(gè)性化醫療（與CRISPR等基因編輯技術(shù)的結合）；細胞療法（iPSC來(lái)源的CAR-T、NK、間充質(zhì)干細胞療法等）；疾病模型。

       iPSC應用領(lǐng)域（圖片來(lái)源：bioinformant.com）

       iPSCs來(lái)源的細胞已經(jīng)越來(lái)越多地被用于臨床前試驗和臨床試驗中，第一個(gè)使用iPSCs的臨床試驗開(kāi)始于2008年，到2020年，這個(gè)數字上升到超過(guò)50個(gè)。

       2006-2020年涉及iPSC的臨床試驗數量（圖片來(lái)源：bioinformant.com）

       在2006年發(fā)現iPSC后，用了7年時(shí)間，在2013年由日本政府批準了首 個(gè)將iPSC衍生的細胞產(chǎn)品移植到人體的臨床試驗。從2013年到現在，使用人類(lèi)iPSC衍生的細胞類(lèi)型的多個(gè)臨床試驗和醫生主導的研究已經(jīng)在全球多個(gè)地區啟動(dòng)。

       iPSC衍生的細胞療法作為其治療應用的重要應用領(lǐng)域，2016年迎來(lái)其里程碑批準，Cynata Therapeutics啟動(dòng)了全球首 個(gè)同種異體iPSC衍生細胞產(chǎn)品--CYP-001的正式臨床試驗，治療移植物抗宿主病(GvHD)。在這個(gè)具有歷史意義的試驗中，CYP-001達到了所有的臨床終點(diǎn)，為治療類(lèi)固醇耐藥的急性GvHD提供了積極的安全性和有效性數據。

       目前，Cynata正在將其iPSC衍生的間充質(zhì)干細胞（MSCs）推進(jìn)至COVID-19相關(guān)并發(fā)癥、GvHD和嚴重肢體缺血(CLI)的II期臨床試驗。另外，該公司還在進(jìn)行一項大規模III期臨床試驗，利用其iPSC衍生的MSC（CYP-004）治療440例骨關(guān)節炎（OA）患者。這是世界上第一個(gè)涉及iPSC衍生的細胞療法進(jìn)入III期臨床試驗，也是有史以來(lái)規模最 大的一次。

       政策逐步完善，推動(dòng)iPSC產(chǎn)業(yè)潛能釋放

       我國對于干細胞技術(shù)非常重視，在上世紀90年代初就制定了《人的體細胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》等一系列規范文件來(lái)促進(jìn)干細胞研究及臨床產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，國家相關(guān)政策不斷發(fā)布，對于細胞治療行業(yè)起著(zhù)巨大的推動(dòng)作用，同時(shí)它也避免了細胞治療行業(yè)臨床轉化不規范化的使用。

       我國的干細胞政策總體上是大力支持，可分為三個(gè)階段。

       第一階段，政策大力支持干細胞研究，上世紀 90 年代至 2008 年

       1993 年《人體細胞治療及基因治療臨床研究質(zhì)控要點(diǎn)》

       1995 年《臍帶血造血干細胞庫管理辦法（試行）》

       1999 年《人體細胞治療申報臨床試驗指導原則》

       2001 年《臍帶血造血干細胞治療技術(shù)管理規范（試行）》

       2003 年《人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術(shù)指導原則》

       2006 年《人體器官移植技術(shù)臨床應用管理暫行規定》

       第二階段，政策上強調安全，導向以穩妥為主，2009 年－2012 年

       隨著(zhù)干細胞行業(yè)快速發(fā)展，在干細胞治療技術(shù)的臨床轉化領(lǐng)域也逐漸出現了一些不規范的應用，導致干細胞行業(yè)亂象橫生。

       2009 年干細胞被劃為需要嚴格管制的＂第三類(lèi)治療技術(shù)＂

       2012 年《關(guān)于開(kāi)展干細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》，叫停正在開(kāi)展的未經(jīng)批準的干細胞臨床研究和應用項目

       第三階段，干細胞發(fā)展進(jìn)入快車(chē)道，政策上大力促進(jìn)，2013 年至今

       2013 年《人胚胎干細胞研究倫理指導原則》

       2015 年《干細胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導原則（試行）》

       2015 年《關(guān)于開(kāi)展干細胞臨床研究機構備案工作的通知》

       2016 年《關(guān)于延長(cháng)臍帶血造血干細胞庫規劃設置時(shí)間的通知》

       2017年《細胞庫質(zhì)量管理規范》

       2017 年《干細胞通用要求》

       2017 年《細胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（試行）》

       2020 年《免疫細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》

       2020 年《人源性干細胞及衍生細胞治療產(chǎn)品臨床試驗技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》

       2020 年《關(guān)于推動(dòng)我國細胞產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展的提案》

       2021年8月17日，國家藥品審評中心（CDE）公開(kāi)征求《人源性干細胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)，旨進(jìn)一步規范和指導干細胞產(chǎn)品的藥學(xué)研發(fā)和申報，促進(jìn)干細胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

       干細胞技術(shù)一直以來(lái)被譽(yù)為繼藥物治療和手術(shù)治療之后的第三次醫學(xué)革命，為一些嚴重及難治性疾病的治療帶來(lái)了希望，也受到業(yè)界廣泛關(guān)注。世界范圍的干細胞應用研究為解決許多難治性疾病問(wèn)題提供了新的治療機遇，并且已在組織修復、基因治療、自身免疫性疾病、神經(jīng)變性性疾病、腫瘤等多種適應癥領(lǐng)域中開(kāi)展臨床研究。

       但是iPSC的研究門(mén)檻較高、工藝較為復雜、培養周期較長(cháng)，在藥學(xué)研究方面，原始階段涉及的內容較多。所以對于整個(gè)iPSC在藥學(xué)質(zhì)量上的提高還需要行業(yè)內共同的努力。

       隨著(zhù)政策的不斷完善、技術(shù)研究的逐漸成熟，相信國內在iPSC領(lǐng)域將很快迎來(lái)一個(gè)爆發(fā)期，疾病的治療也會(huì )迎來(lái)更多選擇。

       參考來(lái)源：

       1. https://www.biospace.com/article/adaptimmune-and-genentech-collaborate-on-5-off-the-shelf-allogeneic-t-cell-therapies/；

       2.Nianias and Themeli., (2019). Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Derived Lymphocytes for Adoptive Cell Immunotherapy: Recent Advances and Challenges. Curr. Hematol. Malig. Rep., doi: 10.1007/s11899-019-00528-6.