自20世紀初Paul Ehrlich提出了"魔法子 彈"概念后，ADC領(lǐng)域的發(fā)展如火如荼。至今已有15款ADC藥物獲批用于腫瘤治療，還有100多個(gè)ADC候選藥物處于臨床試驗的不同階段。然而ADC賽道如今也出現了靶點(diǎn)扎堆、適應癥布局重疊的內卷現象，如何跳出內卷，尋找新的方向，成為擺在藥企們面前亟待解決的問(wèn)題。在A(yíng)DC基礎上進(jìn)行技術(shù)躍遷的多肽偶聯(lián)藥物（PDC），或是研發(fā)困局的突破方向之一。

       PDC是一種新型偶聯(lián)藥物，由連接子、歸巢肽以及具有細胞毒 性的有效載荷構成。歸巢肽可以特異性靶向腫瘤細胞表面過(guò)表達的蛋白受體從而傳遞細胞毒素誘導腫瘤細胞凋亡。PDC的作用機制與ADC類(lèi)似，通過(guò)細胞內可分解的連接子將靶向多肽和細胞毒素共價(jià)連接，精準靶向腫瘤細胞特定受體，可控釋放細胞毒素，從而殺傷腫瘤細胞。

       與ADC藥物相比，PDC藥物具有諸多優(yōu)勢：分子量小，腫瘤穿透性強，對實(shí)體瘤抑瘤效果好；免疫原性低；細胞毒 性藥物選擇面廣，由于較強的腫瘤組織滲透性，PDC能夠在靶標處累積達到高濃度，因此可以選擇阿霉素、紫杉醇等毒 性相對較低且普遍應用于臨床的化療藥物；另外由于可原核表達或化學(xué)合成，PDC生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單且易于規模放大，生產(chǎn)成本較低。因此，PDC有望成為繼小分子藥物、單抗、ADC藥物之后新一代抗腫瘤藥。

       共上市兩款藥物，其中一款已退市

       目前，全球已上市2款PDC藥物，分別是諾華公司的Lutathera和Oncopeptides公司的Pepaxto（melflufen）。

       Lutathera是一種lutetium Lu177標記的生長(cháng)抑素類(lèi)似物，屬于肽受體放 射 性核素療法。其作用機理為通過(guò)與一種稱(chēng)為生長(cháng) 激素抑制素受體的細胞結合而起作用，該生長(cháng)抑素受體可能存在于某些腫瘤細胞上。在與受體結合后，藥物進(jìn)入細胞，釋放輻射來(lái)?yè)p傷腫瘤細胞。

       2018年1月，FDA批準了Lutathera，用于治療生長(cháng)抑素受體陽(yáng)性的胃腸胰 腺神經(jīng)內分泌腫瘤，也是FDA批準的首 款PDC藥物。

       Pepaxto是全球第二款獲批上市的PDC藥物，它通過(guò)將DNA烷化劑與靶向氨肽酶的多肽共價(jià)連接而成。由于高親脂性，Pepaxto能被多發(fā)性骨髓瘤細胞迅速吸收，攝入腫瘤細胞后，Pepaxto的偶聯(lián)肽會(huì )迅速被氨肽酶水解，釋放出親水性的DNA烷化劑。DNA烷化劑可與腫瘤細胞中的DNA/RNA/酶等生物大分子發(fā)生共價(jià)結合，從而導致腫瘤細胞死亡。

       2021年2月，FDA加速批準Pepaxto與地塞米松聯(lián)用，用于治療復發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）成人患者。此次批準基于一項關(guān)鍵性II期臨床試驗HORIZON的結果。

       HORIZON研究是一項單臂、多中心II期臨床研究。入組r/r MM患者既往至少接受過(guò)兩種治療方案，包括免疫調節劑和蛋白酶體抑制劑，且對泊馬度胺（pomalidomide）和/或抗CD38單克隆抗體具有耐藥性。共有157例患者被納入研究，療效數據顯示，客觀(guān)緩解率（ORR）為29％（95％CI：22％-37％）；臨床獲益率（CBR）為45％（95％CI：37％-53％）。在三重難治人群中，ORR為26％（95％CI：18％-35％），其中13例患者達到非常好的部分緩解（VGPR），18例患者達到部分緩解（PR）。

       中位隨訪(fǎng)14個(gè)月后，所有接受治療患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.2個(gè)月，中位總生存期（OS）為11.6個(gè)月。安全性方面，150例患者在治療期間發(fā)生3級不良事件（TEAE），最常見(jiàn)的TEAE是中性粒細胞減少等。

       HORIZON研究顯示Pepaxto與地塞米松聯(lián)用，將為難以治療且預后很差的r/rMM患者提供一個(gè)重要的治療選擇。

       然而上市后不久，隨著(zhù)III期OCEAN研究失敗，Pepaxto在上市8個(gè)月后就主動(dòng)退市。OCEAN研究是一項Pepaxto聯(lián)合地塞米松與泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療r/rMM的頭對頭III期臨床試驗。結果顯示，泊馬度胺聯(lián)合地塞米松治療組OS要大于Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療組。而且Pepaxto聯(lián)合地塞米松治療可能會(huì )增加患者的死亡風(fēng)險。基于此，2021年10月，Oncopeptides公司與FDA溝通后，選擇將Pepaxto撤出美國市場(chǎng)。

       不懼失敗風(fēng)險，PDC研發(fā)進(jìn)展幾何？

       雖然遭遇產(chǎn)品退市，但Oncopeptides公司并未放棄PDC產(chǎn)品研發(fā)，其表示將繼續開(kāi)發(fā)公司專(zhuān)有的PDC平臺。目前，PDC在研產(chǎn)品以國外公司為主，研發(fā)進(jìn)展較快的公司有Bicycle Therapeutics、PeptiDream、Cybrexa Therapeutics等。

       PDC領(lǐng)域的引領(lǐng)者之一Bicycle Therapeutics，對于PDC技術(shù)的改良處于全球領(lǐng)先地位。為了提高多肽穩定性，獨創(chuàng )性地將PDC中的多肽設計成Bicycle，將肽限制在剛性構象中。Bicycle具有良好的組織滲透率和腎 臟清除率，并且免疫原性低。基于雙環(huán)肽技術(shù)，公司開(kāi)發(fā)出了三款PDC產(chǎn)品，分別是BT1718、BT5528和BT8009。

       BT1718靶向1型基質(zhì)金屬蛋白酶（MT1-MMP，MMP-14），MT1-MMP在多種腫瘤細胞中過(guò)表達。BT1718由特定的雙環(huán)肽分子通過(guò)可裂解的二硫鍵與MD1細胞毒素偶聯(lián)。目前，BT1718處于1/II期臨床試驗；BT5528是一款靶向腎上腺素A型受體2（EphA2）的雙環(huán)肽偶聯(lián)毒素，EphA2與腫瘤的惡性進(jìn)展和不良預后密切相關(guān)。BT5528在I/II期臨床試驗中耐受性良好；BT8009是一款靶向Nectin-4的雙環(huán)肽偶聯(lián)毒素，Nectin-4與腫瘤細胞的生長(cháng)和增殖有關(guān)。2022AACR會(huì )議上，Bicycle Therapeutics報告了BT8009的臨床試驗結果。研究顯示，在接受BT8009治療的尿路上皮癌患者隊列中，確認總緩解率達到50%。安全性方面，未發(fā)現劑量限制性毒 性。

       PeptiDream是PDC領(lǐng)域深耕者之一，其專(zhuān)有的多肽發(fā)現平臺系統（PDPS）能高效率生產(chǎn)多樣化的多肽庫，用以鑒定高效和選擇性命中候選物。PDPS平臺的另一項重要構建技術(shù)是PDC藥物中的肽環(huán)化技術(shù)和改進(jìn)性技術(shù)。環(huán)化后的肽與常見(jiàn)的線(xiàn)性肽相比，結構更加剛性、對靶蛋白有更高的親和力和選擇性以及在體內更穩定等。

       PDC作為PeptiDream重點(diǎn)布局方向，目前已經(jīng)布局了40多個(gè)PDC項目，包括蛋白、抗體、核酸、多肽等。

       聚焦國內，據不完全統計，國內已有四家公司投身PDC藥物的研發(fā)。

       國內布局PDC藥物研發(fā)企業(yè)（公開(kāi)資料，不完全統計）

       其中盛諾基醫藥與加拿大公司Angiochem合作開(kāi)發(fā)的SNG1005，正在開(kāi)展III期臨床研究。SNG1005是一種能夠穿透血腦屏障的PDC，由紫杉醇分子與能和LRP-1（低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白）受體特異性結合的小片段肽段結合形成。LRP-1受體能介導SNG1005被內皮細胞內吞和胞移。紫杉醇與多肽結合時(shí)無(wú)活性，當SNG1005進(jìn)入腫瘤細胞后，多肽結構被溶酶體降解，紫杉醇分子被釋放發(fā)揮細胞毒作用。

       在已完成的II期臨床研究中，結果顯示，在接受SNG1005治療的可評估乳腺癌腦轉移患者中，患者的顱內、顱外臨床獲益率分別為77%和86%，安全性與普通紫杉醇相似。

       同宜醫藥憑借核心技術(shù)平臺BESTTM，開(kāi)發(fā)了一系列抗腫瘤偶聯(lián)藥物，其中PDC藥物CBP-1008進(jìn)展較快，目前正在進(jìn)行針對乳腺癌、卵巢癌、鱗狀細胞癌的I期臨床試驗。

       主流生物的MB1707正在進(jìn)行針對三陰性乳腺癌的臨床前研究；泰爾康生物的在研PDC藥物Tye-1001與Tye-1002均針對腫瘤開(kāi)發(fā)。臨床前研究顯示，兩者均能有效地抑制腫瘤細胞生長(cháng)。

       與其他偶聯(lián)藥物相比，多肽藥物的技術(shù)和生產(chǎn)優(yōu)勢，注定了PDC藥物具備更廣的產(chǎn)業(yè)基礎。不過(guò)，PDC藥物同樣存在挑戰和門(mén)檻，如穩定性差、口服生物利用度低、腫瘤靶向性差等問(wèn)題。不過(guò)隨著(zhù)對PDC藥物的深入研究，未來(lái)在腫瘤治療方面PDC將具有更廣闊的應用前景。與生物類(lèi)似藥、PD-1/L1、ADC藥物的競爭紅海相比，PDC藥物的開(kāi)發(fā)或許是一條不錯的突圍之路。

       主要參考資料：

       1. Advanced Accelerator Applications Receives FDA Approval for Lutathera? for Treatment of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors；

       2. Paul G. Richardson, Albert Oriol, Alessandra Larocca, et al. Melflufen and Dexamethasone in Heavily Pretreated Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. Published online December 09, 2020. DOI: 10.1200/JCO.20.02259 Journal of Clinical Oncology；

       3. PeptiDream：多肽偶聯(lián)物（PDC)領(lǐng)域深度入局者，醫藥速覽，2022-10-14；

       4. Bicycle Therapeutics to Present Interim BT8009 Phase I Clinical Trial Results at the 2022 AACR Annual Meeting. Retrieved April 9, 2022, from https://investors.bicycletherapeutics.com/news-releases/news-release-details/bicycle-therapeutics-present-interim-bt8009-phase-i-clinical.