3月7日，據CDE官網(wǎng)消息，華東醫藥GLP-1R激動(dòng)劑HDM1002片申報臨床，據悉，HDM1002是第7款申報臨床的國產(chǎn)小分子GLP-1R激動(dòng)劑。

       糖尿病領(lǐng)域研發(fā)熱點(diǎn)--GLP-1R激動(dòng)劑

       糖尿病領(lǐng)域是一個(gè)非常廣闊的市場(chǎng)，據Frost&Sullivan數據顯示，2020年全球糖尿病藥物市場(chǎng)規模達到697億美元，我國糖尿病藥物市場(chǎng)規模達到632億元，預計2024年達到千億級市場(chǎng)，并在2020年-2030年將以10.4%的CAGR高速增長(cháng)。在這一廣闊市場(chǎng)中，GLP-1RA藥物是增長(cháng)速度最快的賽道。

       GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）是一種主要由腸道L細胞所產(chǎn)生的內源性激素，GLP-1R是GLP-1的受體，在胰 腺β細胞上表達。進(jìn)食后，GLP-1通過(guò)激活GLP-1R，可以促進(jìn)胰島素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而加快葡萄糖代謝，并能夠延緩胃排空，通過(guò)中樞性的食欲抑制減少進(jìn)食量，從而達到降低血糖、減肥等作用。

       GLP-1R激動(dòng)劑（GLP-1RA）以葡萄糖濃度依賴(lài)的方式增強胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌。由于依賴(lài)葡萄糖濃度，其不僅具有顯著(zhù)的降糖療效，同時(shí)又有低血糖發(fā)生率低的優(yōu)點(diǎn)。另外，由于GLP-1R不僅表達于胃腸和胰 腺，因此GLP-1RA除了降糖、減少體重，還具有心血管保護的優(yōu)勢。

       正是由于GLP-1RA具有多種優(yōu)勢，美國糖尿病學(xué)會(huì )在2020版2型糖尿病防治指南中推薦有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病或有較高患心血管疾病風(fēng)險的患者優(yōu)先使用GLP-1RA，當患者有降低低血糖、肥胖等并發(fā)癥需求時(shí)，應首選GLP-1RA。

       十余款GLP-1RA獲批上市，禮來(lái)vs諾和諾德，卷卷更健康

       全球首 款GLP-1RA艾塞那肽（Exenatide）于2005年在美國獲批上市，它是一款動(dòng)物源性的藥物，通過(guò)對美洲毒蜥唾液中的多肽Exendin-4進(jìn)行局部修飾加工而成，與人體天然的GLP-1只有53%的同源性。另外，艾塞那肽半衰期很短，需要一天注射2次，后續又推出了微球長(cháng)效制劑。

       艾塞那肽獲批上市后，接連數款GLP-1RA獲批，截止目前，全球共有11款GLP-1RA獲批上市，其中有2款來(lái)自中國，分別是仁會(huì )生物的貝那魯肽和豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽。獲批的GLP-1RA主要用于2型糖尿病治療，不過(guò)，利拉魯肽和司美格魯肽還獲批了減肥適應癥。

       全球已上市GLP-1RA產(chǎn)品（公開(kāi)資料）

       值得一提的是，雖然上市十余款GLP-1RA，但是其市場(chǎng)卻高度集中，目前，最主要的GLP-1RA產(chǎn)品為諾和諾德的利拉魯肽、司美格魯肽以及禮來(lái)的度拉糖肽，三款產(chǎn)品占據著(zhù)大約90%的市場(chǎng)份額。

       諾和諾德的利拉魯肽是全球首 款每日一次的GLP-1RA。由于療效優(yōu)異，2019年之前利拉魯肽在GLP-1RA領(lǐng)域市場(chǎng)份額均占第一。利拉魯肽于2011年在國內獲批上市，不過(guò)直到2018年進(jìn)入醫保目錄后，其銷(xiāo)量才迎來(lái)爆發(fā)式增長(cháng)。2021年，利拉魯肽的銷(xiāo)售額為14.11億元，在中國市場(chǎng)占據統治地位。

       禮來(lái)的度拉糖肽，憑借一周給藥一次的特點(diǎn)，上市后迅速獲得糖尿病患者的認可。從2019到2021年，連續五年占據GLP-1銷(xiāo)售額榜首。2019 年 2月，度拉糖肽獲NMPA批準在國內上市，并于2020年底納入國家醫保乙類(lèi)目錄。III期臨床研究表明，經(jīng)過(guò)26周治療之后，度拉糖肽降低糖化血紅蛋白（HbA1c）可達1.73%，血糖達標率提高至64.8%，在HbA1c≥8.5%的中國患者人群中，度拉糖肽降低HbA1c可達2.3%。

       司美格魯肽，是度拉糖肽面臨的強勁對手。除了降血糖，它還在體重、血壓等方面表現出明顯的代謝獲益。上市以來(lái)，司美格魯肽的銷(xiāo)售額一直保持高速增長(cháng)。2021年，司美格魯肽注射液在國內獲批上市，并于年底被納入醫保目錄。同年，諾和諾德還開(kāi)發(fā)出了司美格魯肽的口服劑型，成為首 個(gè)也是唯一一個(gè)口服GLP-1RA。

       2022年，司美格魯肽（含注射、口服劑型）全年銷(xiāo)售額高達109億美元，首次超過(guò)度拉糖肽（74.4億美元），成為首 個(gè)年銷(xiāo)售額突破百億美元的GLP-1RA。

       除了度拉糖肽，2022年，禮來(lái)還開(kāi)發(fā)出了重磅產(chǎn)品--Tirzepatide，這是一款GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，在III期SURPASS-2臨床試驗（頭對頭）中，研究結果顯示，在降糖和減重方面，Tirzepatide在3個(gè)劑量下的療效全部?jì)?yōu)于標準劑量下的司美格魯肽。

       同年7月，Tirzepatide的定價(jià)曝光：每月治療標價(jià)（4支）約為974美元，低于司美格魯肽的每月1349美元。有分析師預測在2023年，Tirzepatide銷(xiāo)售額有望超過(guò)10億美元，到2030年底將達到175億美元，禮來(lái)有望再次超越諾和諾德，登頂GLP-1RA銷(xiāo)量榜首。

       GLP-1RA下一步開(kāi)發(fā)方向：口服制劑和雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑

       口服制劑

       GLP-1RA目前研發(fā)方向主要集中在口服制劑和雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑兩方面。在口服制劑方面，全球進(jìn)度靠前的口服GLP-1藥物包括vTv公司的TTP273、輝瑞的Danuglipron(PF-06882961)、禮來(lái)的LY3502970，均處于II期臨床。

       其中，TTP273是vTv公司利用其小分子藥物研發(fā)平臺研發(fā)的非肽類(lèi)、高選擇性GLP-1RA，為全球首 創(chuàng )。華東醫藥于2017年12月引進(jìn)了TTP273在16個(gè)國家和地區的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化獨家授權許可，其中中國授權專(zhuān)利有效期到2030年。

       輝瑞的Danuglipron是一款口服小分子GLP-1RA。在I期臨床試驗中，接受Danuglipron治療的2型糖尿病患者在服藥四周后，空腹血糖水平、HbA1c水平和體重都有顯著(zhù)下降。

       禮來(lái)的LY3502970作為一款口服小分子GLP-1RA，其I期臨床數據顯示，在治療2型糖尿病患者12周時(shí)，LY3502970具有與高劑量皮下注射GLP-1RA相似的活性，降低HbA1c 1.77%，減重近5公斤，且安全性和耐受性一致。

       國內方面，目前已有7款口服小分子GLP-1RA在研，涉及的藥企包括銳格醫藥、誠益生物、碩迪生物、華東醫藥、信立泰等。

       雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑

       在GLP-1R雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑布局方面，目前主要集中于GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑的研發(fā)。

       在GLP-1R/GIPR激動(dòng)劑研發(fā)方面，國內企業(yè)也在積極布局，2021年，華東醫藥以400萬(wàn)美元的首付款，從日本SCOHIA pharma公司引進(jìn)了GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑SCO-094。此外，豪森藥業(yè)、鴻運華寧、恒瑞醫藥等均有GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑的布局。

       全球處于臨床研究階段的GLP-1R/GIPR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑（公開(kāi)資料）

       在GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑研發(fā)方面，研究表明，GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑具有多種作用方式，不僅可以通過(guò)激活GLP-1R，提高胰島素分泌并且降低食物攝入，還可以通過(guò)GCGR（即胰高血糖素受體）起到降低炎癥和脂肪生成等效果。目前，GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑已成為治療糖尿病、肥胖、NASH（非酒精性脂肪肝）等疾病的一個(gè)新方向。

       目前，阿斯利康、禮來(lái)、默沙東等均布局了GLP-1R/GCGR雙激動(dòng)劑的研發(fā)，國內信達生物、派格生物、信立泰等也有布局。

       全球處于臨床研究階段的GLP-1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑（公開(kāi)資料）

       GLP-1R當下已成為全球熱門(mén)靶點(diǎn)，預計到2029年，全球GLP-1R市場(chǎng)規模可以超過(guò)300億美元。除糖尿病和肥胖之外，GLP-1RA的適應癥已經(jīng)拓展至NASH、帕金森病等疾病領(lǐng)域。未來(lái)GLP-1RA的生命周期將會(huì )大大延長(cháng)。而GLP-1RA身上還有哪些可能性，值得進(jìn)一步挖掘。

       主要參考資料：

       1、CDE官網(wǎng)；

       2、《從強效降糖藥到神奇減肥藥：GLP-1風(fēng)云再起》，青山醫藥筆記，2022-11-25；

       3、《GLP-1藥物百團大戰：艾塞那肽出局》，醫藥投資部落，2023-03-05；

       4、Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists In The Treatment OfType 2 Diabetes: A Short Review On Emerging Data And Therapeutic Potential.Diabetes Metab Syndr Obes. 2019; 12: 1973-1985.Published online 2019 Sep30. doi: 10.2147/DMSO.S191438.