藥品上市許可持有人 ( marketing authorization holder，MAH) 制度，是指藥品科研機構、科研人員等非生產(chǎn)企業(yè)型主體或藥品生產(chǎn)企業(yè)主體獲得藥品相關(guān)技術(shù)，通過(guò)藥品上市申請成為MAH，MAH可選擇自行生產(chǎn)藥品或選擇委托其他藥品生產(chǎn)企業(yè)來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)。即在該制度下，上市許可持有人和生產(chǎn)許可持有人可以是同一主體，也可以是兩個(gè)相互獨立的主體。但是無(wú)論選擇哪種方式，MAH 將承擔該藥品整個(gè)生命周期的首要責任。MAH制度是國際上醫藥行業(yè)普遍采用的管理制度。中國MAH制度和國外有什么區別？自MAH制度在國內實(shí)施以來(lái)，其為制藥行業(yè)帶來(lái)了哪些新氣象？未來(lái)又有什么挑戰？
中外MAH制度的區別
2015年11月4日，第十二屆全國人民代表大會(huì )常務(wù)委員會(huì )第十七次會(huì )議通過(guò)了《全國人民代表大會(huì )常務(wù)委員會(huì )關(guān)于授權國務(wù)院在部分地方開(kāi)最到品上市許可持有人制度試點(diǎn)和有關(guān)問(wèn)題的決定權國務(wù)院在10個(gè)省/市開(kāi)屬MAH試點(diǎn)工作，試點(diǎn)期為3年，并于2018年10月決定將試點(diǎn)工作期限延長(cháng)1年，我國修訂后的《藥品管理法》已于2019年12月1日正式實(shí)施，也標志著(zhù)我國上市許可持有人制度正式落地。
相比較而言，歐美等其它國家的持有人制度實(shí)施比較早，設立之初，確立的就是生產(chǎn)許可和上市許可分離的制度。
1965年MAH制度最早由歐盟的65/65/EEC指令提出實(shí)施，形成了現在國際上普遍通行的MAH制度，規定藥品批準證明文件的所有者（MAH持有人）要承擔藥品全生命周期的管理主體責任。根據歐盟各國實(shí)際狀況，可分為藥品上市許可申請人（Marketing Authorization Application,MAA），藥品上市許可持有人（MAH），藥品生產(chǎn)許可持有人（PLH）三種責任主體，分別承擔在藥品批準上市前、批準上市后批文持有者、藥品生產(chǎn)或受托生產(chǎn)實(shí)體的三種責任。后經(jīng)過(guò)多次修改和完善，現行的Directive2001/83/EC仍然保持MAH的定義。
美國《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》中以申請人（Applicant）和申請持有人(Applicant Holder)來(lái)表示MAA和MAH，即便是疫 苗類(lèi)和治療用生物制品，相關(guān)制度也已實(shí)施超過(guò)30多年。申請人和申請持有人均是藥品申請或者產(chǎn)品上市的責任主體，并且規定企業(yè)負責人才是質(zhì)量第一責任人。
2005年，日本修訂生效《藥事法》才正式引入MAH制度，但卻是亞洲第一個(gè)實(shí)施MAH制度的國家。它的特點(diǎn)是自己創(chuàng )新性創(chuàng )立了上市許可人執照的制度，也就是說(shuō)他有一個(gè)MAH的準入前提，只有拿到首先取得行政許可資格以后，才能進(jìn)行藥品的上市申請。另外，日本的原料（API）、中間體、制劑原料實(shí)施Master File制度，不需上市許可審評，不執行MAH制度。同時(shí)，MAH生產(chǎn)規定，同一藥品生產(chǎn)工序不允許拆分為兩個(gè)場(chǎng)地進(jìn)行生產(chǎn)，對中間體轉移會(huì )增加污染風(fēng)險；另外和中國MAH規定相同，受托生產(chǎn)企業(yè)不得再次轉委托生產(chǎn)。
我國探索MAH制度相對歐美日來(lái)說(shuō)起步較晚，在許可及申請主體、產(chǎn)品范圍、監管模式、生產(chǎn)許可要求等方面的對比如下所示：
中國實(shí)施MAH制度后帶來(lái)的影響有哪些？
我國從2015年MAH試點(diǎn)以來(lái)，MAH制度已經(jīng)實(shí)施快8個(gè)年頭了，從實(shí)踐來(lái)看，中國是全球MAH發(fā)展較快的國家。在試運行MAH制度前，上市許可與生產(chǎn)許可呈現出一種"捆綁"的形式，會(huì )引發(fā)研發(fā)動(dòng)力不足、資源浪費、產(chǎn)能重復等問(wèn)題。而隨著(zhù)MAH 制度的試點(diǎn)與正式實(shí)施，上市許可與生產(chǎn)許可不再合并管理，MAH可委托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，大大提高了產(chǎn)品研發(fā)創(chuàng )新的積極性和研發(fā)熱情，有效保護了產(chǎn)品的專(zhuān)利屬性，而且也提高了產(chǎn)能效率，同時(shí)藥品質(zhì)量安全責任主體責任劃分更為明確，維護了消費者的利益。
MAH實(shí)施以來(lái)，中國制藥業(yè)態(tài)出現了很多新制度、新模式、新變化，如委托生產(chǎn)變?yōu)閳?chǎng)地變更，技術(shù)轉讓變?yōu)槌钟腥伺脑S可轉讓?zhuān)餐钟行滤幣默F轉變?yōu)閱我怀钟兄黧w，ABCD等生產(chǎn)許可證，各種醫藥外包CXO行業(yè)欣欣向榮。
同時(shí)，我國的創(chuàng )新藥也迎來(lái)了高光時(shí)刻。2020年生物醫藥企業(yè)A股IPO達42家，港股IPO達22家，從股市和風(fēng)險投資至少"吸金"1500億元以上，壯大了整個(gè)生物創(chuàng )新藥行業(yè)的規模實(shí)力和發(fā)展前景。在上下游產(chǎn)業(yè)鏈中，截至目前，我國現有藥品生產(chǎn)許可證8781張，其中B證有1062張，近二年新增B證502張；C證有766張，近二年新建C證29張。
（《藥品生產(chǎn)監督管理辦法》第七十七條，大寫(xiě)字母用于歸類(lèi)藥品上市許可持有人和產(chǎn)品類(lèi)型：A代表自行生產(chǎn)的藥品上市許可持有人、B代表委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人、C代表接受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)。）
MAH制度所面臨的挑戰
由于我國MAH制度起步晚，在申請主體、申請范圍上還沒(méi)有完全放開(kāi)，在保險上也存在著(zhù)種類(lèi)不足、保障不到位等問(wèn)題。因此在監管上還存在一些不小的挑戰。具體來(lái)說(shuō)：一是境內外生產(chǎn)問(wèn)題。在目前的MAH制度下，不能跨境內外進(jìn)行生產(chǎn)。隨著(zhù)生物醫藥行業(yè)"出海"逐漸成為潮流，勢必存在著(zhù)建立境外生產(chǎn)產(chǎn)地的需求。對于監管者來(lái)說(shuō)，如何受理境內持有人的境外生產(chǎn)需求，是需要解決的問(wèn)題。
二是對于一些特殊藥物委托分段生產(chǎn)的問(wèn)題。如抗體偶聯(lián)藥物中的細胞毒 藥物和抗體，兩者的生產(chǎn)目前很難在同一家生產(chǎn)企業(yè)中實(shí)現，那么，如何分段生產(chǎn)，是監管者需要考慮的。
對于企業(yè)來(lái)說(shuō)，MAH持有人的質(zhì)量管理能力、風(fēng)險防控能力、責任賠償能力這"三大能力"還需要假以時(shí)日才能不斷提高、趨于成熟。
無(wú)論如何，MAH制度的出臺，一方面解決了快速增長(cháng)的初創(chuàng )型研發(fā)公司不可能在短期內投入巨資和玩轉一個(gè)藥廠(chǎng)的短板問(wèn)題，另一方面是釋放了2010新版GMP建成的大量藥廠(chǎng)產(chǎn)能和盤(pán)活閑置車(chē)間。MAH讓中國藥品行業(yè)發(fā)生了翻天覆地的變化，加速了這個(gè)行業(yè)創(chuàng )新藥史 無(wú) 前 例的繁榮和快速發(fā)展，創(chuàng )造了新的制藥生態(tài)圈。我們相信，MAH制度的健康發(fā)展必將迎來(lái)制藥業(yè)又一個(gè)生機盎然的春天。
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