白細胞介素17（IL-17）是由活化的T細胞分泌的促炎細胞因子，在免疫系統中發(fā)揮多種調節功能，一方面，IL-17對屏障組織穩態(tài)至關(guān)重要，另一方面，它又是各種自身免疫紊亂的驅動(dòng)因素。
IL-17家族由六個(gè)成員組成：IL-17A--IL-17F，它們與五種受體IL-17RA--IL-17RE結合表現出不同的結合特異性。IL-17是Th17（輔助性T細胞17）信號通路的關(guān)鍵節點(diǎn)，可以活化、誘導趨化、維持中性粒細胞穩定，促進(jìn)新生血管形成，促進(jìn)其他細胞因子（TNFα等）傳遞等。當作用于上皮細胞以及成纖維細胞時(shí)，IL-17會(huì )導致細胞因子和酶的產(chǎn)生，通過(guò)增加促炎細胞因子的產(chǎn)生來(lái)促進(jìn)炎癥。研究發(fā)現，IL-17在促進(jìn)銀屑病、強直性脊柱炎（AS）等疾病的發(fā)生中起重要作用。
IL-17在銀屑病中的調控作用
銀屑病是一種由免疫介導的、有皮膚和全身表現的慢性疾病。其特征是持續炎癥導致的角質(zhì)細胞增殖失控和分化功能障礙。組織學(xué)特征表現為血管增生過(guò)度、角化細胞異常分化、免疫細胞浸潤活躍。皮膚天然免疫和適應性免疫反應的紊亂是引起和維持銀屑病炎癥的原因。
IL-17可通過(guò)促進(jìn)釋放前炎性細胞因子來(lái)放大炎癥反應，其與受體結合后，迅速招募Act1并泛素化TNF-受體相關(guān)因子6，進(jìn)而通過(guò)MAPK通路和NF-κB通路發(fā)揮其生物學(xué)作用。正常生理情況下，IL-17主要作用于非造血細胞，介導天然保護性免疫反應的發(fā)生。不過(guò)，IL-17的異常活化會(huì )導致角質(zhì)細胞過(guò)度增殖和分化異常，并通過(guò)下調角質(zhì)細胞分化相關(guān)分子的表達而導致皮膚屏障的破壞。因此，IL-17通路的失調是銀屑病發(fā)病機制的核心。此外，IL-17A在銀屑病相關(guān)的并發(fā)癥（如銀屑病關(guān)節炎，動(dòng)脈粥樣硬化）中也具有重要意義。
IL-17在強直性脊柱炎中的調控作用
強直性脊柱炎（AS）是一種慢性炎癥性脊柱關(guān)節病，主要表現為炎性腰背、關(guān)節痛以及脊柱運動(dòng)受限。從病理層面，AS的特征是在附著(zhù)點(diǎn)和關(guān)節處的炎癥反應導致病理性新骨形成以及進(jìn)展性骶髂關(guān)節強直。反復的炎癥可導致附著(zhù)點(diǎn)侵蝕、附近骨髓炎癥、水腫乃至受累部位新骨形成，脊柱出現"強直"。有研究表明，新骨形成可能與炎癥有關(guān)。
IL-17在A(yíng)S發(fā)病機制中扮演著(zhù)重要角色，它可引發(fā)炎癥、基質(zhì)破壞、血管活化及骨質(zhì)侵蝕、新骨形成等一系列相應的病理反應，其中炎癥、骨質(zhì)侵蝕與新骨形成與AS的發(fā)生進(jìn)展密切相關(guān)。
靶向IL-17的大分子生物藥研發(fā)
目前，全球范圍內共上市5款靶向IL-17/IL-17R的大分子生物藥，分別是：
諾華的司庫奇尤單抗（Secukinumab），于2015年1月獲FDA批準上市，用于斑塊狀銀屑病的治療，是全球首 個(gè)上市的抗IL-17A單抗，目前已成為諾華的暢銷(xiāo)產(chǎn)品。
禮來(lái)的依奇珠單抗（Ixekizumab），于2016年獲FDA批準上市，用于斑塊狀銀屑病的治療，也是一款抗IL-17A單抗。
協(xié)和麒麟的布羅利尤單抗（Brodalumab），于2017年獲FDA批準上市，用于斑塊狀銀屑病的治療。羅利尤單抗最初由安進(jìn)研發(fā)，后授權給日本協(xié)和麒麟。
俄羅斯Biocad公司的Netakimab，于2019年5月在俄羅斯批準用于斑塊狀銀屑病的治療。同年，上海醫藥與Biocad達成合作，共同進(jìn)行該藥品的開(kāi)發(fā)。
UCB的IL-17A/IL-17F單抗Bimekizumab，這是一種具有雙重作用機制的獨特分子，能強效、選擇性地中和IL-17A和IL-17F。IL-17A和IL-17F具有相似的促炎功能，并獨立地與其他炎癥介質(zhì)合作，在多個(gè)組織中驅動(dòng)慢性炎癥和損害。2021年8月，Bimekizumab在歐盟獲批上市，用于治療斑塊狀銀屑病。
除了已上市藥物外，靶向IL家族成員靶點(diǎn)仍是研發(fā)熱點(diǎn)，國內進(jìn)行布局的企業(yè)包括智翔金泰、恒瑞醫藥、三生國健、康方生物、君實(shí)生物等，其中智翔金泰的IL-17A單抗GR1501和恒瑞醫藥的IL-17A單抗SHR1314研發(fā)進(jìn)度靠前。
在研IL-17靶向大分子藥物（不完全統計，來(lái)源：公開(kāi)資料、clinical trail）
作為繼TNFα后的新生代靶點(diǎn)，自身免疫疾病是IL-17藥物研發(fā)的主場(chǎng)。而自免疾病作為僅次于腫瘤的第二大治療領(lǐng)域，向來(lái)是藥企必爭之地，市場(chǎng)空間巨大。我們熟知的TNFα抑制劑阿達木單抗，由于在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、銀屑病關(guān)節炎、強直性脊柱炎等多種自免疾病中的優(yōu)異表現，多年蟬聯(lián)"藥王"寶座。目前自免領(lǐng)域仍存在巨大的未滿(mǎn)足需求，以IL-17為靶點(diǎn)的新一代創(chuàng )新制劑正試圖以更加優(yōu)異的療效來(lái)?yè)屨际袌?chǎng)。期待更多創(chuàng )新藥早日上市，造福廣大患者。
主要參考資料：
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4、 Boehncke WH: Systemic Inflammation and Cardiovascular Comorbidity in Psoriasis Patients: Causes and Consequences. Frontiers in Immunology 2018, 9.
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