1月31日晚間，百克生物發(fā)布公告，其帶狀皰疹減毒活疫 苗獲批上市，用于40歲以上人群防止帶狀皰疹感染，這也是首 款獲批的國產(chǎn)帶狀皰疹疫 苗。公告指出，本次帶狀皰疹減毒活疫 苗取得藥品注冊證書(shū)后尚需取得產(chǎn)品批簽發(fā)證明，并完成各地準入等程序，上市銷(xiāo)售時(shí)間具有一定的不確定性。因此，疫 苗定價(jià)暫未確定，臨床數據暫時(shí)也尚未披露。盡管如此，百克生物還是拉開(kāi)了帶狀皰疹疫 苗的國產(chǎn)替代序幕。那么，什么是帶狀皰疹？其疫 苗研發(fā)有哪些技術(shù)路線(xiàn)？目前研發(fā)進(jìn)展如何？
帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)需求巨大
帶狀皰疹（Herpes zoster，HZ）是由潛伏在體內的水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）再激活而引起的一種急性感染性皮膚疾病。兒童時(shí)期初次感染VZV引起水痘，感染后病毒進(jìn)入皮膚的感覺(jué)神經(jīng)末梢，沿著(zhù)脊髓后根或三叉神經(jīng)節神經(jīng)纖維向中心移動(dòng)，以一種持久潛伏的形式長(cháng)期存在于脊神經(jīng)或顱神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)節中。
當人體免疫力低下或受到非特異性刺激后，病毒再次活動(dòng)，生長(cháng)繁殖，導致受侵犯的神經(jīng)節發(fā)炎或壞死。在爆發(fā)前階段，患者表現為低熱、不適、將發(fā)疹部位疼痛、感覺(jué)異常；在急性發(fā)作期，患者表現為皮疹和疼痛，單側皮膚表面水皰、紅斑等；在慢性期，患者則表現為持續疹后神經(jīng)痛。根據患者描述，帶狀皰疹后神經(jīng)痛的疼痛程度堪比分娩陣痛、慢性癌痛，而且這種疼痛還會(huì )持續數周到數年不等。隨著(zhù)年齡增加，帶狀皰疹的發(fā)病率和嚴重程度呈增長(cháng)趨勢。大約70%的帶狀皰疹病例在50歲以后發(fā)生。
目前，帶狀皰疹尚無(wú)特 效 藥可治，疫 苗是最有效的預防方式。根據咨詢(xún)機構的預測，2030年中國帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)規模將達到560億元人民幣，臨床需求巨大。
新佐劑發(fā)力，Shingrix憑借優(yōu)異療效壟斷市場(chǎng)
目前，全球僅有三款帶狀皰疹疫 苗獲批上市，分別是默沙東的Zostavax、葛蘭素史克（GSK）的Shingrix和SK化工株式會(huì )社的SkyZoster。其中，SkyZoster僅在韓國銷(xiāo)售。
2006年，默沙東的Zostavax獲FDA批準上市，是全球首 個(gè)帶狀皰疹減毒活疫 苗，其采用與水痘疫 苗相同的VZV Oka株減毒后制成，全程需接種1劑次，對50-59歲人群的帶狀皰疹預防有效率為69.8%。
2017年，GSK的帶狀皰疹疫 苗Shingrix獲FDA批準上市，這是一款帶狀皰疹基因重組亞單位疫 苗（CHO細胞），對50-59歲人群的帶狀皰疹預防有效率為96.6%，60歲以上人群的預防有效率為91%以上，全程需接種2劑次。2019年5月，Shingrix獲NMPA批準在國內上市，商品名為欣安立適，成為彼時(shí)國內唯一一款獲批上市的帶狀皰疹疫 苗，而Zostavax時(shí)至今日尚未在中國大陸上市。
Shingrix獲FDA批準上市后，憑借出色的療效數據，在市場(chǎng)迅速放量。美國疾控中心直接建議，推薦Shingrix取代Zostavax，用于50歲及以上老年人群的免疫接種。有了權威機構的背書(shū)，Shingrix銷(xiāo)售額迅速攀升。2020年Shingrix全球銷(xiāo)售額達19.89億英鎊，位居全球疫 苗銷(xiāo)售額第四名，成為了帶狀皰疹疫 苗界的新王。
根據GSK財報數據，Shingrix于2019-2021年的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)分別為18億英鎊、19.89億英鎊、17.21億英鎊。2022 Q3的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)超過(guò)預期，達到7.6億英鎊。Shingrix后來(lái)居上，迅速蠶食了Zostavax的市場(chǎng)份額。
那么問(wèn)題來(lái)了，Shingrix為何有如此突出的療效以至于壟斷市場(chǎng)？這一切皆因Shingrix使用的技術(shù)路線(xiàn)和其自主研發(fā)的AS01B新佐劑。
Shingrix是一款重組亞單位疫 苗，其通過(guò)合成一部分具有特征性的能引起免疫反應的蛋白結構，或者其他結構來(lái)制成疫 苗。這種疫 苗的免疫原性較強，在免疫功能低下個(gè)體中使用更為安全，而且一般發(fā)生不良反應的概率也較小。
減毒活疫 苗則是通過(guò)特殊工藝將病原微生物毒力降低到不能使人致病，然而又保留刺激人體產(chǎn)生免疫應答能力的病毒、細菌，經(jīng)培養繁殖或接種于細胞、組織等生長(cháng)繁殖后制成的疫 苗。接種人體后，能刺激機體產(chǎn)生特異性免疫，起到長(cháng)時(shí)期的保護作用。不過(guò)，對一些缺陷者可能誘發(fā)疾病，也可能出現"毒力返祖"現象。
新佐劑AS01B由MPL（單磷酰脂A）、脂質(zhì)體和皂苷QS-21三部分組成。其中，MPL可增強體液與細胞免疫反應；脂質(zhì)體將抗原等包封/嵌入其膜中充當傳遞載體；皂苷QS-21則通過(guò)刺激1型輔助T細胞與CD4+ T細胞活性，來(lái)增強免疫保護效果。Shingrix憑借重組蛋白技術(shù)路線(xiàn)，配以新佐劑，二者形成了1+1＞2的效果，這也讓后來(lái)者很難逾越。
那么對于采用減毒活疫 苗技術(shù)路線(xiàn)的百克生物來(lái)說(shuō)，其帶狀皰疹疫 苗是不是就毫無(wú)優(yōu)勢可言了呢？并非如此。據百克生物介紹，公司帶狀皰疹疫 苗與Shingrix相比，有如下優(yōu)勢：（1）適用年齡更靠前：40歲以上人群（Shingrix為 50 歲以上）；（2） 全程接種1針劑，依從性高（Shingrix為兩針劑）；（3）不良反應低，安全性更好。
根據當前中老年人接種流感疫 苗活躍人群數據，推算百克生物帶皰疫 苗營(yíng)收峰值或達35-45億元。
國內帶狀皰疹疫 苗研發(fā)現狀
目前，國內布局帶狀皰疹疫 苗的企業(yè)主要分為兩類(lèi)：一類(lèi)是減毒活疫 苗的企業(yè)，包括百克生物、萬(wàn)泰生物、上海生物等，該技術(shù)路線(xiàn)進(jìn)度最快的為百克生物。另一類(lèi)是重組蛋白疫 苗的企業(yè)，包括瑞科生物、怡道生物、綠竹生物、中慧元通等。
其中進(jìn)展最快的是怡道生物，2020年，其帶狀皰疹疫 苗臨床試驗申請獲國家藥監局受理，是國內首 個(gè)申報臨床注冊的國產(chǎn)重組帶狀皰疹疫 苗。2021年8月，怡道生物的帶狀皰疹疫 苗開(kāi)啟了I/II期臨床試驗。
綠竹生物的重組帶狀皰疹疫 苗IND申請于2021年8月獲NMPA受理，正式開(kāi)啟臨床試驗。2022年6月，其帶狀皰疹疫 苗已進(jìn)入臨床II期試驗，適用人群為40歲以上易感成人。
值得一提的是瑞科生物的重組帶狀皰疹疫 苗REC610，其采用自主研發(fā)的新型佐劑BFA01。在臨床前的頭對頭研究中，REC610顯示出不劣于Shingrix的免疫原性（CD4+ T細胞免疫應答），激發(fā)了高水平的IL-2和INF-gamma細胞因子。另外在2022年12月19日，瑞科生物宣布REC610的臨床試驗申請獲得菲律賓批準，將與Shingrix進(jìn)行頭對頭的臨床研究。
隨著(zhù)人口的老齡化以及帶狀皰疹新增病例數增加，中國帶狀皰疹疫 苗市場(chǎng)未來(lái)的增長(cháng)空間依舊被看好。但相比全球市場(chǎng)的火爆，Shingrix在國內市場(chǎng)的表現并不如意。Shingrix于2020年6月正式在國內上市開(kāi)售，但是其2020年1-9月的批簽發(fā)量?jì)H104萬(wàn)支。賣(mài)不動(dòng)之下，GSK開(kāi)始降價(jià)補貼，由原來(lái)的1600元/支降價(jià)到1200元-1300元/支，盡管如此，一年仍需要2400-2600元的接種費用。Shingrix屬于二類(lèi)疫 苗，要全部自費，因此降價(jià)后，其銷(xiāo)量依然"水土不服"。隨著(zhù)國產(chǎn)帶狀皰疹疫 苗的陸續上市，我們有理由相信，實(shí)現國產(chǎn)替代，只是早晚的事。
主要參考資料：
1、 CDE官網(wǎng)；
2、 百克生物招股說(shuō)明書(shū). Retrieved Jun 21，2021, from http://data.eastmoney.com/notices/detail/688276/AN202106201498901785.html；
3、 Cell-mediated immune responses to a varicella-zoster virus glycoprotein E vaccine using both a TLR agonist and QS21 in mice.
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