近日，阿斯利康（AstraZeneca）以18億美元收購生物醫藥公司CinCor Pharma，拉開(kāi)了摩根大通醫療保健大會(huì )（JPM）的帷幕。CinCor成立于2018年，是一家位于美國的臨床階段生物醫藥公司，專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)治療頑固性和不受控制的高血壓以及慢性腎病的新型療法，其制藥領(lǐng)域為心血管、代謝和腎 臟疾病。
另外在本屆JPM大會(huì )上，阿斯利康除了宣布以上并購消息外，還強調了科技的引領(lǐng)作用，并計劃在尖端平臺和技術(shù)上進(jìn)行廣泛的研發(fā)投入。對于2023年，阿斯利康計劃將進(jìn)一步聚焦在創(chuàng )新藥物的推進(jìn)。
阿斯利康，成立于1999年，距今不過(guò)20余年。但它的歷史要追溯到1913年的Astra公司。百余年來(lái)，阿斯利康經(jīng)歷了什么樣的發(fā)展歷程？又是什么樣的契機成就了如今的阿斯利康？今天我們走近這家百年藥企，希望它的故事能給國內藥企帶來(lái)一些借鑒和啟發(fā)。
專(zhuān)注研發(fā)的阿斯特拉（Astra AB）公司
1913年，為了打破瑞典制藥行業(yè)長(cháng)期被德國和瑞士公司壟斷的局面，400名醫生和藥劑師在瑞典斯德哥爾摩附近成立了一家小型制藥公司——Astra AB公司（阿斯特拉）。成立之初，Astra AB僅有兩款藥物生產(chǎn)銷(xiāo)售——治療心臟病的藥物Digtotal和營(yíng)養補充劑Glukofos。
1931年，阿斯特拉成立了第一個(gè)藥品研究所，成功開(kāi)發(fā)出多個(gè)新藥品，其中就有1937年上市的治療惡性貧血的藥物Hepaforte和一款治療心絞痛的藥物Nitropent。1943年，斯德哥爾摩大學(xué)的兩位化學(xué)家向阿斯特拉尋求投資，希望研究一款新的麻 醉劑。阿斯特拉提供了財務(wù)支持，兩位科學(xué)家進(jìn)行了5年的臨床研究后，終于拿出了當時(shí)最 好的局部麻 醉劑：利多卡因。隨后近40年的時(shí)間里，利多卡因一直是阿斯特拉的“搖錢(qián)樹(shù)”。阿斯特拉一直沒(méi)有停止投入研發(fā)，1980年，阿斯特拉成功研制出高血壓藥物美托洛爾，成為全世界最暢銷(xiāo)藥物之一。
1989年，阿斯特拉的“重磅炸 彈”奧美拉唑（商品名：洛賽克）獲FDA批準上市。這款藥物的直接競爭對手，是當時(shí)占據市場(chǎng)較大份額的葛蘭素公司的雷尼替丁，這是一款H2受體阻斷劑，其累積銷(xiāo)售額高達951億美元。
為了與雷尼替丁這一強大對手競爭，阿斯特拉與默沙東結盟，一起銷(xiāo)售奧美拉唑。在默沙東的影響和努力下，奧美拉唑獲FDA批準成為一線(xiàn)治療胃潰瘍的藥物。1993年，奧美拉唑銷(xiāo)售額首次超過(guò)10億美元。1996年，成為全球最暢銷(xiāo)藥物。其銷(xiāo)售峰值一度高達60億美元，是名副其實(shí)的“重磅炸 彈”。
面對專(zhuān)利懸崖，選擇與捷利康（Zeneca）聯(lián)姻
盡管阿斯特拉重視研發(fā)，但是新藥研發(fā)并不容易。進(jìn)入90年代后，阿斯特拉面臨多款藥物專(zhuān)利到期問(wèn)題，并且后續研發(fā)管線(xiàn)中缺乏潛力藥物。面對日益下跌的股票，阿斯特拉開(kāi)始與捷利康（Zeneca）進(jìn)行合并談判。
1999年，阿斯特拉宣布與捷利康平等合并，新公司名稱(chēng)為阿斯利康（AstraZeneca）。那么捷利康是誰(shuí)呢？捷利康本屬于帝國化工工業(yè)集團（Imperial Chemical Industries，ICI），ICI是當時(shí)世界上最大的化工集團之一。1993年，ICI宣布分拆其制藥、農業(yè)化學(xué)品等業(yè)務(wù)，成立捷利康。彼時(shí)，捷利康的研發(fā)管線(xiàn)覆蓋呼吸系統、心血管系統、腫瘤等領(lǐng)域。得益于抗癌藥物他莫昔芬等，捷利康于1997年成為全球第二大抗癌藥生產(chǎn)商。
不過(guò)與阿斯特拉一樣，捷利康也面臨著(zhù)核心產(chǎn)品專(zhuān)利到期，研發(fā)管線(xiàn)薄弱的問(wèn)題。因此，兩家公司一拍即合。合并后的阿斯利康，股價(jià)大漲。2001年，阿斯利康推出了埃索美拉唑（商品名：耐信），它成功克服了奧美拉唑化合物不穩定的缺點(diǎn)，當年就有40%的患者放棄奧美拉唑，轉而使用埃索美拉唑。2008年，埃索美拉唑全球銷(xiāo)售額突破50億美元。不過(guò)由于專(zhuān)利到期問(wèn)題，從2012年開(kāi)始，埃索美拉唑的銷(xiāo)售額開(kāi)始下降。
除了埃索美拉唑，阿斯利康還推出了大名鼎鼎的EGFR-TKI吉非替尼（商品名：易瑞沙）。2003年5月，吉非替尼在美國獲批，用于治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）。這款藥物在全球大獲成功，尤其是亞洲地區。這是因為東亞NSCLC患者體內EGFR突變率高達35%，遠高于全球其他地區水平（美國僅10%）。
并購與自研同行，夯實(shí)研發(fā)管線(xiàn)
成立之初到2008年，是阿斯利康的風(fēng)光十年。在此期間，阿斯利康銷(xiāo)售額翻了一倍，從150億美元增加到316億美元，總資產(chǎn)高達470億美元。
不過(guò)2010年以后，阿斯利康的多款重磅藥物開(kāi)始進(jìn)入專(zhuān)利懸崖，其中包括埃索美拉唑、瑞舒伐他汀鈣、非洛地平、泰 諾 明、喹硫平等。
為了扭轉形勢，再加上當時(shí)新藥研發(fā)成本上漲迅速且研發(fā)失敗率高，阿斯利康轉而通過(guò)外部合作和兼并的形式來(lái)擴充研發(fā)管線(xiàn)。2005-2015年間，阿斯利康共花了340億美元用作企業(yè)并購。其中2007年，阿斯利康曾斥資156億美元收購MedImmune。同時(shí)，阿斯利康也在不斷加大研發(fā)投入，2006-2021年期間，阿斯利康的研發(fā)投入比幾乎都在15%以上。
持續的研發(fā)投入為阿斯利康帶來(lái)了豐碩的成果。目前，阿斯利康已擁有184條研發(fā)管線(xiàn)，研發(fā)重點(diǎn)為腫瘤、呼吸及免疫、疫 苗及感染、罕見(jiàn)病等領(lǐng)域。其重磅產(chǎn)品包括奧希替尼、度伐利尤單抗、奧拉帕利、阿卡拉布替尼、Enhertu（德喜曲妥珠單抗）、達格列凈等。
百年征程，阿斯利康在曲折中堅定前行。為了壯大研發(fā)管線(xiàn)，阿斯利康在拓展外部合作的同時(shí)，不斷加大研發(fā)投入。這樣的努力，也得到了回報。今年上半年，阿斯利康總收入為221.61億美元，同比增長(cháng)48%。在研發(fā)短板不斷補齊的同時(shí)，阿斯利康也形成了自己的營(yíng)銷(xiāo)風(fēng)格。未來(lái)十年內，阿斯利康有望成為銷(xiāo)售額增長(cháng)較快的制藥巨擘之一。
主要參考資料：
1、AstraZeneca，Company histories，http://www.company-histories.com/AstraZeneca-PLC-Company-History.html；
2、Morgan P, Brown DG, Lennard S, et al., Impact of a five-dimentional framework on R&D productivity at AstraZeneca，Nature Reviews Drug Discovery，2018，17：167–181；
3、AstraZeneca Creates a Culture of Agility and Innovation：https://www.pmi.org/-/media/pmi/documents/public/pdf/case-study/case-study-astrazeneca-agile.pdf.
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