相容性的研究基本上涵蓋于藥品生命周期的全過(guò)程，近幾年來(lái)對于相容性的要求也在提高，在藥品生產(chǎn)、儲存及使用過(guò)程中直接接觸產(chǎn)品的材料與產(chǎn)品之間是否發(fā)生了遷移和吸附等，進(jìn)而影響到了有效性和穩定性，或者產(chǎn)生了安全性風(fēng)險。相容性整體的研究并不會(huì )在常規的放行和穩定性中進(jìn)行，往往是需要特殊關(guān)注和研究的。在相容性研究的過(guò)程中經(jīng)常會(huì )提到可提取物和浸出物這兩個(gè)名詞。可提取物是指在較實(shí)際操作環(huán)境更為嚴茍的受控條件下，即最差條件下，從材料中所提取的化學(xué)實(shí)體，針對可提取物我們往往會(huì )研究建立內部的數據庫。而浸出物針對的是需要進(jìn)行浸出物研究的相關(guān)的工藝點(diǎn)，對于在正常工藝條件下，與材料接觸遷移到工藝流中的化學(xué)實(shí)體。可提取物是包括浸出物的。
相容性對于保證產(chǎn)品安全性和有效性起著(zhù)非常重要的作用，又是特殊需要考慮的，同時(shí)我們也可以通過(guò)一引起不良反應來(lái)進(jìn)一步來(lái)發(fā)現與材料相容性的關(guān)系。
像抗體類(lèi)藥物很多會(huì )使用到表面活性劑，如果在包裝過(guò)程中使用的膠塞是裸塞的話(huà)，就有可能會(huì )發(fā)生浸出反應，有微量的硫化劑浸出，而導致一些慢性腎衰竭、再生障礙性貧血的發(fā)生概率升高。所以就任何產(chǎn)品，如果有加入一些表面活性劑的情形下，都不會(huì )直接使用裸塞，基本上都會(huì )采用覆膜塞的形式阻止浸出物的遷移。
此外生物制品一般附加值比較高，為了增加使用的便利性，很多都會(huì )使用預灌注裝置。有相關(guān)報道說(shuō)，預灌注射器所使用的硅油能導致蛋白的聚體的產(chǎn)生。現在生物制品有許多都采用一次性的反應器，由于一次性反就器在37℃時(shí)還有攪拌存在，使用時(shí)間也比較長(cháng)，往往會(huì )多于7天，所以在相容性研究中，風(fēng)險等級也是比較高的，后續的純化步驟如果能有效的去除浸出物，可能對終產(chǎn)品的安全風(fēng)險程度會(huì )降低。所以在一次性反應器的使用中，對于相容性研究的必要性是有的。
近幾年，疫情持續，召回事件時(shí)有發(fā)生，與相容性有關(guān)的事件也不在少數。這些信息都提示我們相容性研究和重要性和必要性。當然我們制藥企業(yè)是一定要做相容性研究的。此外對于一次性材料的生產(chǎn)廠(chǎng)家、包裝材料的生產(chǎn)廠(chǎng)家相容性研究也是要開(kāi)展的。選擇一次用品生產(chǎn)工藝還是選擇傳統的不銹鋼工藝一個(gè)重要的考慮因素都是針對于一次性材料的可提取物和可浸出物的研究數據提供的，是否符合監管要求。
整個(gè)相容性研究的內容我們以生物制品為例，分為兩個(gè)方面，主要針對于原液和成品相關(guān)的研究，在這個(gè)過(guò)程中可能會(huì )用到西林瓶玻璃材質(zhì)的，塑料材質(zhì)、彈性體這個(gè)過(guò)程，對于工藝組件的相容性研究，包括一次性/多次性使用系統，相關(guān)的如攪拌袋、儲液袋的相容性研究，過(guò)濾器、硅膠管、不銹鋼組件、玻璃組件等，另外還有一些給藥器具的相容性研究如一次性注射器、霧化器等。
就一次性使用系統來(lái)說(shuō)，相容性研究在一次性使用系統最早是源于血漿袋，由于一次性系統比較靈活，對于多品種共用生產(chǎn)場(chǎng)地變?yōu)榱丝赡埽⑶夷壳耙淮涡允褂孟到y所占比例也越來(lái)越高了。在進(jìn)行相容性研究前，應對工藝進(jìn)行深入了解，收集使用相關(guān)的材料信息。對于一個(gè)新的材料的使用，在供應商篩選過(guò)程中就需要介入相容性研究的相關(guān)工作，工藝信息與組件相容性信息一同收集，有的材料供應商現在也意識到了這一點(diǎn)，他們前期會(huì )做一些相容性研究工作，這些信息我們也可以收集來(lái)，后期可能會(huì )簡(jiǎn)化我們的工作，然后再進(jìn)行相容性風(fēng)險評估，建立風(fēng)險維度，生成每一風(fēng)險維度的風(fēng)險級別，評出風(fēng)險級別，針對風(fēng)險級別進(jìn)行一些調整，比如說(shuō)后續有清除步驟，臨床劑量和周期用量的調整等，可以根據自己的工藝和品種的材料信息選擇一個(gè)適用的風(fēng)險模型。
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在上表中工藝信息是比較明確的，可根據每一個(gè)組件在工藝中具體的使用條件，按4個(gè)維度進(jìn)行打分，如果后期涉及到了工藝變更，在材料選擇的過(guò)程中，相容性就必須是我們選擇的依據之一，在工藝就更過(guò)程中，若發(fā)生工藝參數的變更，例如反應溫度由20℃升高到了50℃，可能也會(huì )影響風(fēng)險級別的判定。
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針對溫度、時(shí)間、溶劑、材料這四個(gè)權重來(lái)說(shuō)，溫度、時(shí)間、溶劑是等同的，都比材料風(fēng)險更大，所以在整個(gè)過(guò)程中可以按照這個(gè)原則，把前面工藝中所使用的材料，做出一個(gè)具體的風(fēng)險識別，確定風(fēng)險級別以后，可決定我們到底要開(kāi)展那相容性試驗。可提取物的研究很多時(shí)候是在風(fēng)險評估直接評為一個(gè)較低的風(fēng)險了，不同風(fēng)險的組件采取的研究策略也不一樣，低風(fēng)險的組件往往只需要基礎的化學(xué)檢測，是不需要進(jìn)行生物反應性的試驗的。針對于低風(fēng)險和高風(fēng)險，可能就需要開(kāi)展一些研究，根據中國藥典/ICHQ3C等進(jìn)行毒理評估，高風(fēng)險的一次性組件，需要使用代表商業(yè)化生產(chǎn)的原料進(jìn)行浸出物的研究及相關(guān)的毒理學(xué)測試。
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總結下來(lái)就是在項目立項階段，就應有相容性研究人員參與進(jìn)來(lái)，在IND申報過(guò)程中，對于工藝的初步了解也有了概念，這樣就有了藝的了解和相關(guān)信息的收集，這時(shí)就需要開(kāi)展整個(gè)品種的全面的研究策略，通過(guò)風(fēng)險評估的方式，把所有的需要進(jìn)行相容性研究的組件和材料，設定研究?jì)热荨Ｔ谂R床試驗階段如發(fā)生工藝變更、第二供應商的增加等情形，制定相應的相容性研究策略，藥品上市后，對相容性進(jìn)行持續的研究，包含有效期全程，對于一些變更的發(fā)生，如裝量、劑型、新適應癥的增加，都有可能涉及重新進(jìn)行相容性研究。
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