近期，國產(chǎn)新冠小分子口服藥進(jìn)展密集披露，藥物研發(fā)迎來(lái)關(guān)鍵節點(diǎn)。

　　4月17日晚間，君實(shí)生物發(fā)布新冠口服藥VV116最新研究成果：在小鼠模型上，抗病毒效果顯著(zhù)優(yōu)于利巴韋林，且能緩解肺部組織的病理?yè)p傷情況。

　　4月6日，開(kāi)拓藥業(yè)公布了普克魯胺治療輕中癥非住院新冠患者III期全球多中心臨床試驗的關(guān)鍵數據結果。研究表明，普克魯胺可有效降低輕中癥新冠患者的住院/死亡率，特別是對于服藥超過(guò)7天的全部患者，相應保護率達100％。

　　4月2日，藥審中心網(wǎng)站顯示，真實(shí)生物提交III類(lèi)溝通交流會(huì )申請，目前狀態(tài)欄已從“處理中”變更為“已反饋”。市場(chǎng)將此解讀為阿茲夫定III期臨床揭盲、申報上市在即。

　　首 款國產(chǎn)新冠小分子口服藥呼之欲出，或將在上述三款藥物中誕生。那么三款藥物具體什么來(lái)頭？新冠口服藥的發(fā)展將給國內相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈公司帶來(lái)哪些新機遇？

　　君實(shí)——VV116

　　VV116是一款新型口服核苷類(lèi)抗新冠病毒 藥物，可抑制新冠病毒復制。去年9月，君實(shí)生物控股子公司君拓生物與旺山旺水訂立合作開(kāi)發(fā)合同，共同承擔VV116在合作區域內的臨床開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作。

　　臨床前研究顯示，VV116在體內外都表現出顯著(zhù)的抗新冠病毒作用，對新冠病毒原始株和已知重要變異株（Alpha、Beta、Delta和Omicron）均表現出抗病毒活性，同時(shí)具有很高的口服生物利用度和良好的化學(xué)穩定性。VV116目前已在烏茲別克斯坦獲準用于中重度新冠患者的治療。一項2021年在烏茲別克斯坦開(kāi)展的臨床研究結果顯示：與對照組相比，VV116組可以更好地改善患者的臨床癥狀，縮短新冠病毒核酸轉陰時(shí)間，并顯著(zhù)降低進(jìn)展為危重型及死亡的風(fēng)險。

　　開(kāi)拓藥業(yè)——普克魯胺

　　開(kāi)拓藥業(yè)的普克魯胺是一款ACE2和TMPRSS2降解劑，其對新冠感染的整個(gè)周期（包括早期和中后期）均有很好的療效。

　　4月6日，開(kāi)拓藥業(yè)公布其自主研發(fā)的新冠口服藥普克魯胺治療輕中癥的全球多中心III期臨床試驗（NCT04870606）最終分析結果。

　　數據顯示，普克魯胺有效降低新冠患者（主要受Delta和Omicron變異株感染）的住院/死亡率，特別是對于服藥超過(guò)7天的全部患者，以及伴有高風(fēng)險因素的中高年齡新冠患者達到100%保護率，具有統計學(xué)顯著(zhù)性。同時(shí)，普克魯胺可以顯著(zhù)降低新冠病毒載量，改善相關(guān)新冠癥狀。普克魯胺用藥的安全性也進(jìn)一步得到驗證（適用于18歲以上成年男女）。

　　數據一出，開(kāi)拓藥業(yè)股價(jià)在一天內一度暴漲近2倍。

　　真實(shí)生物——阿茲夫定

　　阿茲夫定是最近最受輿論聚焦的一款新冠口服藥。其原本是一款抗HIV藥物。2020年2月，阿茲夫定被發(fā)現可以用于抗新冠病毒；同年4月被國家藥監局批準抗新冠III期臨床試驗；目前，中國、巴西、俄羅斯III期臨床已經(jīng)結束。

　　4月2日，真實(shí)生物申請三類(lèi)溝通交流會(huì )。這被不少業(yè)內人士視為是“首家國產(chǎn)新冠特 效 藥上市越來(lái)越近”的信號。

　　4月16日，中國醫學(xué)發(fā)展大會(huì )上，中國醫學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員、中國工程院院士蔣建東在報告阿茲夫定在治療新冠適應癥上的研發(fā)情況和進(jìn)展時(shí)表示，阿茲夫定是新型核苷類(lèi)抗病毒 藥物，其5mg口服比瑞德西韋100mg靜脈注射效果還要好，原因是只在胸腺磷酸化，保護了免疫系統，從化學(xué)治療轉化到免疫治療，標本兼治。

　　新冠小分子口服藥帶動(dòng)國內相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展

　　在全球范圍內，目前已經(jīng)獲批上市的新冠口服藥一共有兩款，分別是默沙東的莫努匹韋（Molnupiravir）和輝瑞的帕昔洛韋（Paxlovid）。

　　2021年11月，英國藥品和保健產(chǎn)品監督局（MHRA）批準了莫努匹韋，用于治療輕度至中度新冠肺炎成人患者，Molnupiravir售價(jià)為每個(gè)療程709美元。

　　莫努匹韋由默沙東與Ridgeback Biotherapeutics公司合作開(kāi)發(fā)，屬于口服聚合酶（RdRp）抑制劑。莫努匹韋可與新冠病毒的RNA聚合酶結合，在新合成的RNA分子中引入錯誤的核苷酸，使病毒的RNA出現錯誤而死亡。

　　2021年12月22日，FDA批準了輝瑞公司的Paxlovid的緊急使用授權（EUA），用于治療非住院、具有發(fā)展成重癥疾病高風(fēng)險成人新冠病毒感染。Paxlovid售價(jià)為每個(gè)療程530美元。

　　Paxlovid是3CL蛋白酶抑制劑nirmatrelvir（PF-07321332）和利托那韋（Ritonavir）的復方制劑，nirmatrelvir可以抑制新冠病毒蛋白的復制，而ritonavir可以減緩nirmatrelvir的分解，使其在體內有效濃度維持較長(cháng)時(shí)間。

　　目前Paxlovid已經(jīng)被完全引進(jìn)中國，用于治療新冠患者的一線(xiàn)用藥。新冠口服藥物的投入使用，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈公司備受關(guān)注，主要包括CDMO企業(yè)和原料藥以及中間體等環(huán)節。

　　受益CDMO企業(yè)

　　首先受益的企業(yè)是直接為新冠口服藥提供合同定制研發(fā)生產(chǎn)服務(wù)的CDMO公司。國內個(gè)別頭部小分子CDMO企業(yè)已經(jīng)憑借強大的產(chǎn)能供應、成本優(yōu)勢和交付能力，在新冠產(chǎn)業(yè)鏈中占據重要位置。

　　2022年2月20日，凱萊英發(fā)布公告，公司持續為某制藥公司的一款小分子化學(xué)創(chuàng )新藥物提供合同定制研發(fā)生產(chǎn)（CDMO）服務(wù)過(guò)程中，近日再與客戶(hù)簽訂了相關(guān)產(chǎn)品新一批的《供貨合同》，本次合同金額折合人民幣約35.42億元，供貨時(shí)間為2022年。

　　2021年11月17日，簽署了折合人民幣約31億元的小分子藥物供貨合同，合同供貨時(shí)間為2021年至2022年。

　　2021年11月28日又簽訂了一份新的供貨合同，合同金額折合人民幣約27.20億元，交貨時(shí)間為2022年。

　　無(wú)獨有偶，博騰股份也在當月公布了“神秘大單”，表示收到美國某大型制藥公司為某小分子藥物的服務(wù)訂單。博騰股份將為其提供CDMO服務(wù)，訂單金額合計6.81億美元，公告表示，相關(guān)采購訂單目前已生效，訂單交付時(shí)間為2022年。

　　2021年11月30日，博騰股份也發(fā)布了一則重大訂單公告。按照公告信息，在過(guò)去連續12個(gè)月中該藥物累計的訂單金額已經(jīng)達到2.17億美元。訂單完全交付時(shí)間是在2021年至2022年。

　　雖然博騰股份和凱萊英都表示，因涉及客戶(hù)商業(yè)秘密，不便披露客戶(hù)及產(chǎn)品相關(guān)信息。但結合著(zhù)業(yè)內能看到的各家在小分子藥物上的管線(xiàn)布局以及時(shí)間節點(diǎn)，市場(chǎng)普遍認為這些訂單與輝瑞的Paxlovid相關(guān)。且凱萊英和博騰股份此前就與輝瑞有著(zhù)長(cháng)期的合作。不過(guò)兩家公司對此并沒(méi)有更深入的回復。

　　除了CDMO公司外，第二類(lèi)受益于新冠口服藥的便是原料藥產(chǎn)業(yè)鏈企業(yè)。那什么是原料藥呢？

　　廣義的原料藥行業(yè)包括API和中間體。原料藥，英文名API（Active Pharmaceutical Ingredient）。即藥物活性成分，是構成藥物藥理作用的基礎物質(zhì)，原料藥無(wú)法直接被患者使用，必須經(jīng)過(guò)添加輔料等環(huán)節進(jìn)一步加工制成制劑，患者才能服用。而中間體是原料藥工藝步驟中產(chǎn)生的、必須經(jīng)過(guò)進(jìn)一步分子變化或精制才能成為原料藥的一種物料。

　　Molnupiravir原料藥產(chǎn)業(yè)鏈

　　Molnupiravir（核苷抑制劑EIDD-2801/MK-4482）是一款由默沙東和Ridgeback聯(lián)合開(kāi)發(fā)的口服核糖核苷類(lèi)藥物。2022年1月20日，藥品專(zhuān)利池組織（MPP）宣布與27家仿制藥廠(chǎng)商達成協(xié)議，免費授權生產(chǎn)低成本的新冠口服藥Molnupiravir，供應給105個(gè)中低收入國家。

　　（MPP全稱(chēng)藥品專(zhuān)利池（MedicinesPatent Pool）組織，總部在日內瓦，是由聯(lián)合國、國際藥品采購機構UNITAID、瑞士發(fā)展與合作署（SDC）等支持成立的。MPP建立的目的，最初是為了推動(dòng)和促進(jìn)高價(jià)抗艾滋病新藥在發(fā)展中國家的普及。

　　MPP本身并不生產(chǎn)和銷(xiāo)售仿制藥，他通過(guò)和原研藥企就藥品專(zhuān)利的自愿許可進(jìn)行談判，原研藥企將其藥品專(zhuān)利放入專(zhuān)利池中，仿制藥企向MPP申請獲得專(zhuān)利池中的專(zhuān)利實(shí)施許可，生產(chǎn)并向中低收入國家供應仿制藥。）

　　27家企業(yè)中有5家來(lái)自中國，包括復星醫藥、龍澤制藥（艾迪藥業(yè)參股）、朗華制藥（維亞生物控股）、博瑞制藥和上海迪賽諾醫藥。其中，朗華制藥僅獲授權生產(chǎn)原料藥，另外4家可同時(shí)生產(chǎn)原料藥和成品藥。

　　尿苷是生產(chǎn)EIDD-2801的原料，EIDD-2801是生產(chǎn)Molnupiravir的原料。Molnupiravir屬于核苷類(lèi)似物，涉及上游原料藥中間體的供應商有拓新藥業(yè)、天宇股份。

　　Paxlovid原料藥產(chǎn)業(yè)鏈

　　Paxlovid主要有兩種藥品組合而成，一片是奈瑪特韋片（nirmatrelvir），旨在抑制3CL蛋白酶，從而阻止病毒復制；另一片是利托那韋片（ritonavir），可減緩奈瑪特韋的分解，以幫助其在較高濃度下在體內保持更長(cháng)時(shí)間的活性。

　　3月17日，MPP組織宣布，已與35家藥企簽署協(xié)議，允許其生產(chǎn)Paxlovid成分之一奈瑪特韋片的原料藥和制劑。其中5家中國企業(yè)獲得授權，分別是上海迪賽諾、華海藥業(yè)、普洛藥業(yè)、復星醫藥、九洲藥業(yè)。

　　根據百配健康網(wǎng)站，由300mg（150mg/片）的nirmatrelvir和一片100mg的利托那韋片的組合服藥方式，每日給藥2次，持續5天。若考慮輝瑞預測的2022年1.2億個(gè)Paxlovid療程，即對應需要360噸nirmatrelvir原料藥。

　　Paxlovid的上游主要涉及卡龍酸酐、氮雜雙環(huán)、SM1、SM2、利托那韋等中間體和原料藥。卡龍酸酐方面，主要廠(chǎng)家有雅本化學(xué)和尖峰集團。

　　SM1和SM2方面，我國具備供應能力且產(chǎn)能充足的供應商有美諾華、天宇股份、海辰藥業(yè)、奧銳特等。

　　利托那韋方面，國內精華制藥子公司森萱醫藥占了利托那韋中間體70%的市場(chǎng)份額，位居行業(yè)第一。

　　新冠疫情防治演繹至今，僅依靠**無(wú)法完全阻止病毒傳播，口服特 效 藥是最終讓人們免于新冠病毒感染恐懼的關(guān)鍵、是終結疫情影響的最后一塊拼圖。隨著(zhù)新冠口服藥物陸續從研發(fā)進(jìn)入商業(yè)化階段，會(huì )在疫情的催化下迅速放量，對上游中間體、原料藥的需求也呈現爆發(fā)式增長(cháng)，新冠產(chǎn)業(yè)鏈熱度空前。同時(shí)，國產(chǎn)新冠口服藥多家并駕齊驅?zhuān)Ｍ咴谇傲械膸准宜幤竽芙?jīng)受住上市前的重重考驗，早日迎來(lái)國產(chǎn)第一款新冠口服藥上市。

　　參考來(lái)源：

　　1.Zhang,R.,Zhang,Y.,Zheng,W.et al.Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model.Sig Transduct Target Ther 7,123(2022).https://doi.org/10.1038/s41392-022-00963-7；

　　2.《近94億！新冠特 效 藥訂單，凱萊英接到手軟》蒲公英Ouryao；

　　3.Zhang,R.,Zhang,Y.,Zheng,W.et al.Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model.Sig Transduct Target Ther 7,123(2022).https://doi.org/10.1038/s41392-022-00963-7.