如果您的企業(yè)也正在準備通過(guò)FDA認證，那么對于483報告信的學(xué)習和開(kāi)展針對性的自查，或許是快速認識自我的方式，做為一個(gè)醫藥質(zhì)量管理工作者，這幾個(gè)成語(yǔ)我想我們是要有深刻理解它的意思———“舉一反三”、“觸類(lèi)旁通”、“融匯貫通”。別人家好的東西我們要學(xué)習，別人不好的東西我們要反思。483報告展示的內容對于我們準備要通過(guò)FDA的企業(yè)來(lái)說(shuō)，有很好的參價(jià)值，如果有同類(lèi)問(wèn)題我們要加以改正，同類(lèi)問(wèn)題我們可以避免。
圖源：FDA官網(wǎng)
FDA現場(chǎng)缺陷報告（又稱(chēng)“483報告”）是企業(yè)質(zhì)量體系出現問(wèn)題的直接反映，企業(yè)對483合理恰當的回復將很大程度上避免收到FDA的警告信，從而順利通過(guò)檢查。
2022年3月9日，FDA接連發(fā)布了2封針對無(wú)菌藥品生產(chǎn)企業(yè)（企業(yè)名稱(chēng)已忽略）的483表格。同樣是生產(chǎn)無(wú)菌產(chǎn)品，兩家企業(yè)都出現了諸如環(huán)境清潔、消殺不徹底，潔凈區空氣處理或驗證不到位等情況。而且還存在人員的無(wú)菌操作意識不強，共線(xiàn)生產(chǎn)時(shí)清場(chǎng)不徹底的缺陷。筆者總結、對比分析了兩份483的內容，供各位一同學(xué)習無(wú)菌產(chǎn)品的常見(jiàn)缺陷與合規要求。
警告信1
觀(guān)察1：消毒劑接觸時(shí)間（也稱(chēng)為“停留時(shí)間”）和被消毒物品的覆蓋范圍沒(méi)有達到足夠的消毒水平。
我們都知道消毒是否有效，除了取決于消毒劑的效力以外，消毒時(shí)間也是一個(gè)很重要的參數，當我們在做過(guò)消毒劑效力驗證以后，對于消毒器具的消毒時(shí)間，比如浸泡時(shí)間，保濕時(shí)間、多大的物品消毒劑使用多大的量，單位面積的消毒劑使用量都就做出要求，形成規程供操作人員執行。所規定的要具體，任何一位員工依照消毒規程去做能夠得到相同的消毒效果。
觀(guān)察2：ISO-5級無(wú)菌加工區域存在難以清潔和可能產(chǎn)生微粒的設備或表面。例如，在B級生產(chǎn)區中使用帶有暴露木質(zhì)材料的長(cháng)凳。
這個(gè)木質(zhì)材質(zhì)，表面粗糙容易藏污，并不易清潔，再一個(gè)死角太多，還吸水，這是典型的民用物品，不管你是無(wú)菌生產(chǎn)還是口服制劑，潔凈區就不能有這個(gè)，必須更換成衛生材質(zhì)或與產(chǎn)品級別相當的材料，同時(shí)舉一反三，其它工具如操作的鑷子、鏟子、剪刀等都就使用衛生級別（如不銹鋼材質(zhì)）并易于清潔和消毒，或使用一次性無(wú)菌用品。
觀(guān)察3：設施設計允許劣質(zhì)空氣流入更高潔凈級別的區域。例如，非潔凈區的空氣經(jīng)由某種渠道通入ISO-7區域造成污染。
我們可以想像一下清凈環(huán)境的墻板裂縫了、開(kāi)膠了，原因可能是廠(chǎng)房時(shí)間久了接縫開(kāi)膠、設備振動(dòng)導致設備與凈化板材間縫隙變大、熱脹冷縮開(kāi)裂等，所以可以看出企業(yè)對于廠(chǎng)房設施的日常維護不到位，對廠(chǎng)房維護不重視，同樣裂縫也會(huì )導致壓差的不穩定，能耗升高、空氣不經(jīng)過(guò)濾就進(jìn)入操作間導致交叉污染。
觀(guān)察4：ISO-5區域未在動(dòng)態(tài)條件下獲得認證。例如，沒(méi)有對無(wú)菌操作下的單向氣流進(jìn)行驗證。沒(méi)有對該區域的環(huán)境指標進(jìn)行確認或者說(shuō)是定期的再確認，不能證明環(huán)境是持續受控的狀態(tài)。
對于A(yíng)級區在生產(chǎn)過(guò)程是應該有在線(xiàn)的動(dòng)態(tài)監測裝置，對粒子水平、壓差、風(fēng)速等進(jìn)行監測。如果設備帶有監測裝置而沒(méi)有開(kāi)啟是不合適的，如果沒(méi)有配置在線(xiàn)裝置那就需要加裝了。
警告信2：
觀(guān)察1：在緊鄰生產(chǎn)區域的地方觀(guān)察到害蟲(chóng)。例如，檢察員分別在ISO-5潔凈層流罩后方和右側的垃圾桶旁，發(fā)現了兩只明顯的死蒼蠅。
說(shuō)明企業(yè)蟲(chóng)鼠控制措施不到位，外圍的控制設施是可能無(wú)效，是否設置了？設施有沒(méi)有定期的維護，這也可能與廠(chǎng)房維護有關(guān)系，對于昆蟲(chóng)的控制措施應檢查其有效性，另外調查昆蟲(chóng)的進(jìn)入途徑，檢查廠(chǎng)房有無(wú)需有維修的地方。如果企業(yè)沒(méi)有蟲(chóng)鼠控制相關(guān)經(jīng)驗可以借助外包方，有專(zhuān)業(yè)技術(shù)的單位去做這個(gè)事情，這樣的話(huà)或許更有效。
觀(guān)察2：在生產(chǎn)區域觀(guān)察到非微生物污染。例如，在整個(gè)ISO-7潔凈室的地板上觀(guān)察到明顯的黑色碎片；墻上膠帶剝落，并帶有明顯的黑色殘留物。現場(chǎng)衛生不達標，生產(chǎn)區不使用的物品不應出現在現場(chǎng)，這也從側面反應，人員對于現場(chǎng)操作規程和清潔規程的熟悉程度不夠，再一個(gè)對操作人員清潔規程培訓做的不好，就應該對于崗位人員進(jìn)行再培訓，并制訂定期的培訓效果評估方法，或考核或定期培訓。
觀(guān)察3：在填充無(wú)菌產(chǎn)品前后，人員進(jìn)行的操作阻礙了開(kāi)放容器周?chē)目諝饬魍ā＠纾诖怪睔饬鱅SO-5區域中，工作人員被觀(guān)察到手和前臂放在暴露的無(wú)菌注射產(chǎn)品小瓶上方。人員擾亂了產(chǎn)品上方潔凈氣流，使產(chǎn)品發(fā)生污染的概率增加，人員操作不規范，說(shuō)明關(guān)鍵生產(chǎn)區域人員的操作水平和無(wú)菌保證意識有待提高，有時(shí)候僅僅通過(guò)培訓難以達到理想的效果，可以在培訓后開(kāi)展一些看現場(chǎng)模擬無(wú)菌生產(chǎn)實(shí)操的方式，操作人員輪流演示無(wú)菌操作，讓大家共同探討一個(gè)那些地方做的不好，可能這樣會(huì )更加深刻。
觀(guān)察4：高效空氣過(guò)濾器（HEPA過(guò)濾器）沒(méi)有圍繞支撐框架的每個(gè)周邊進(jìn)行密封。例如，ISO-7潔凈區內觀(guān)察到其中一個(gè)HEPA過(guò)濾器有一個(gè)角沒(méi)有固定在隔板上。過(guò)濾器安裝不到位，或都由于時(shí)間久了過(guò)濾器堵塞風(fēng)管壓力增大，導致支撐部位脫扣，氣流不經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾器而直接進(jìn)入潔凈區。應做好過(guò)濾器的安裝確認檢查，并且要定期檢查過(guò)濾器的完好性，完好性檢查可以和日常的風(fēng)速風(fēng)量檢測同步進(jìn)行。
觀(guān)察5：人員未進(jìn)行消毒以防止污染。例如，在拿取實(shí)驗用品重新進(jìn)入ISO-5層流罩時(shí)，沒(méi)有對手套進(jìn)行消毒從較低潔凈度的空氣轉移到較高潔凈度的空氣中，也沒(méi)有用無(wú)菌濕巾擦拭塞子袋。
還是人員的操作問(wèn)題，對于關(guān)鍵工序的人員，一些必要的無(wú)菌操作規范和流程是要掌握的，對于物品轉移的程序要做好消毒工作，并進(jìn)行傳遞程序的驗證。
觀(guān)察6：人員的防護服穿著(zhù)不當，可能導致防護服被污染。具體來(lái)說(shuō)，工作人員在生產(chǎn)無(wú)菌注射藥品時(shí)所戴的口罩沒(méi)有遮住鼻子；試圖用戴著(zhù)無(wú)菌手套的手固定面罩，并且在繼續藥品制備操作前未對手進(jìn)行消毒。
在這里說(shuō)點(diǎn)正確的操作，操作人員的雙手在生產(chǎn)中應定期噴灑消毒劑，手臂盡量不要觸摸其它與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的東西。并且用臂應保持在身體的上部。
觀(guān)察7：生產(chǎn)危險藥物的同時(shí)，沒(méi)有提供足夠的清潔用具，以防止交叉污染。具體來(lái)說(shuō)，對非專(zhuān)用攪拌機清潔不充分，使攪拌機混入了黃體酮和褪黑素等活性藥物成分；使用非藥用級別的清潔劑來(lái)清潔配制藥物的設備。
對于任何生產(chǎn)都是不允許出現的，我們藥品生產(chǎn)的宗旨就是保證藥品安全有效，并最大限度的降低產(chǎn)品間的污染的交叉污染。清潔過(guò)程盡量不要為了清潔而引入新的物質(zhì)，更何況是生產(chǎn)工藝中不存在的物質(zhì)，清潔方法的不適用、清潔程序的不適用，清潔驗證通過(guò)沒(méi)有通過(guò)，是不中驗證的清潔中的最差條件？如待清潔保持時(shí)間、連續最長(cháng)生產(chǎn)時(shí)間后的清潔驗證結果合格了嗎？
針對警告信我們還要做好對于問(wèn)題的回復，我們回復的結果可以被認可就不會(huì )上升為最終的警告信，不過(guò)一旦公開(kāi)了的信，就是我們都能看到的警告信可能此企業(yè)就已經(jīng)失去了美國銷(xiāo)售權，這才是警告信可怕的地方。
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