4月7日，CDE官網(wǎng)顯示，諾華與安進(jìn)合作開(kāi)發(fā)的偏頭痛新藥Erenumab注射液上市申請獲受理，用于預防成人偏頭痛。這是國內首 款申報上市的抗CGRPR單抗。
Erenumab是一種全人源IgG2單抗，通過(guò)結合并拮抗CGRP（降鈣素基因相關(guān)肽）受體功能來(lái)治療偏頭痛。2018年5月，Erenumab獲FDA批準上市，成為全球首 個(gè)獲批的針對CGRP受體的抗體藥物；2018年7月在歐盟上市。根據藥企財報，Erenumab在2021年的銷(xiāo)售收入為5.32億美元。迄今為止，該藥已經(jīng)在日本、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞等七十余個(gè)國家獲得批準。
2021年3月，諾華宣布DRAGON III期研究取得積極結果，達到主要終點(diǎn)。這是一項隨機雙盲、多中心、安慰劑對照的III期臨床試驗，旨在評估Erenumab預防性治療成人慢性偏頭痛的有效性和安全性。該研究共入組557例患者，以亞洲為中心、中國人群為主。
結果表明，Erenumab 70mg組在12周雙盲治療期最后4周相比基線(xiàn)降低每月偏頭痛天數（MMD）療效終點(diǎn)（主要終點(diǎn)）上顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑組。此外，Erenumab 70mg組每月偏頭痛天數相比基線(xiàn)減少50%以上的應答率顯著(zhù)高于安慰劑組。同時(shí)，Erenumab的安全耐受性特征與安慰劑組相似，未發(fā)現新的安全性問(wèn)題。
偏頭痛——全球發(fā)病率第三，治療藥物存在巨大市場(chǎng)需求
偏頭痛是一種常見(jiàn)的三叉神經(jīng)血管性頭痛。患者經(jīng)常會(huì )出現疾病發(fā)作，癥狀包括頭痛，畏光，怕聲、幻覺(jué)以及惡心。偏頭痛目前在全球發(fā)病率中排名第三，也是導致殘疾的主要原因。在美國有超過(guò)3300萬(wàn)人受累，日本有800萬(wàn)例患者，中國約有超過(guò)1.3億患者，其中女性患病率是男性的3倍。偏頭痛的經(jīng)濟負擔在所有腦部疾病中高居第二，在歐盟，估計每年需要花費1110億歐元，而在美國，醫療費用和生產(chǎn)力損失估計每年花費約800億美元。
從臨床治療目的來(lái)看，偏頭痛治療方式包括急性救治和預防性治療，但其治療藥物仍存在巨大未滿(mǎn)足的市場(chǎng)空間。偏頭痛藥物在相當一段時(shí)間內非常有限。上世紀90年代出現的曲譜坦類(lèi)藥物僅僅是緩解偏頭痛發(fā)作時(shí)的頭痛程度，并不能預防偏頭痛發(fā)作。自曲普坦類(lèi)藥物以后，再無(wú)任何具有突破性意義的偏頭痛藥物上市。
目前曲譜坦類(lèi)藥物是偏頭痛患者的一線(xiàn)療法。但是僅約30％的臨床試驗患者服用曲普坦后兩小時(shí)無(wú)疼痛。此外，曲譜坦類(lèi)藥物還會(huì )引發(fā)相關(guān)的心血管風(fēng)險。這就限制了曲譜坦類(lèi)藥物的治療使用。
預防偏頭痛最常用的處方藥是抗癲癇藥(如托吡酯)、β受體阻滯劑(如普納洛爾)和三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(包括阿米替林)。但不幸的是，這些藥物大部分副作用明顯，包括認知問(wèn)題、疲勞、嗜睡、體重增加等。
偏頭痛藥物突破性進(jìn)展——靶向CGRP/CGRPR藥物
隨著(zhù)對偏頭痛病理機制研究的深入，人們逐漸意識到三叉神經(jīng)疼痛是大腦最主要的疼痛通路，科學(xué)家就希望把這條通路阻斷，這樣就能終止感受疼痛。后來(lái)就瞄準了一種物質(zhì)，叫做降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP），每次偏頭痛患者發(fā)作的時(shí)候，它都大量出現，然后跟三叉神經(jīng)上對應的受體結合，導致神經(jīng)開(kāi)始興奮，從而造成劇烈的疼痛。
由此人們嘗試通過(guò)抑制CGRP及其受體CGRPR的活性來(lái)緩解頭痛和預防偏頭痛發(fā)作。2004年，相關(guān)試驗確立了CGRP作為治療靶點(diǎn)的臨床有效性，并打開(kāi)了該領(lǐng)域藥物研發(fā)的大門(mén)。近幾年，靶向CGRP/CGRPR的抑制劑成為最熱門(mén)的偏頭痛新藥研發(fā)方向。
CGRP/CGRPR藥物市場(chǎng)格局
2018年，三款CGRP單抗藥物先后獲FDA批準，打開(kāi)了偏頭痛藥物市場(chǎng)的新局面。迄今全球范圍內已有7款針對該通路的偏頭痛療法獲批上市，既包括分別針對CGRPR和CGRP的單抗藥物，也包括CGRP拮抗劑化藥。
FDA批準的CGRP(R)偏頭痛療法（根據公開(kāi)資料整理）
一篇發(fā)表在Nature上的綜述預估偏頭痛全球市場(chǎng)規模在2027年有望超過(guò)110億美元，而單CGRP藥物就將攫取超過(guò)65億美元的銷(xiāo)售額，其中口服CGRP拮抗劑預計超過(guò)40億美元。我國目前有偏頭痛患者人數約為1.34億人，市場(chǎng)空間大。
相比曲譜坦類(lèi)藥物，靶向抑制CGRP/CGRPR對心血管疾病患者相對安全。另外，CGRP/CGRPR單抗具有分子量大，半衰期長(cháng)的特點(diǎn)，而小分子CGRP/CGRPR拮抗劑則代謝快，可用于偏頭痛的急性救治。
價(jià)格方面，最早上市的3款CGRP/CGRPR單抗藥物的最小包裝單位價(jià)格比較接近，大約為600美元/支，年治療費用大約為6000美元。2021年各大公司財報顯示，諾華的Aimovig 2021年銷(xiāo)售額為5.32億美元，梯瓦的Ajovy銷(xiāo)售額為1.76億美元，禮來(lái)的Emgality 2021銷(xiāo)售額達5.772億美元，反超諾華。艾爾建的Ubrelvy銷(xiāo)售額增長(cháng)明顯，2021年達5.52億美元。靈北的Vyepti 2021年銷(xiāo)售額達4.92億丹麥克朗。
Biohaven公司的Nurtec是目前唯一一個(gè)獲批的速效口崩片，服藥時(shí)不需要喝水，患者可以隨時(shí)隨地、非常方便地服用藥物，2021年前三季度銷(xiāo)售額分別為0.438億美元、0.93億美元、1.36億美元。根據EvaluatePharma預測，Nurtec的2024年銷(xiāo)售額將達到8.97億美元。
中國作為偏頭痛患病人數較多的國家，自然是各大企業(yè)搶奪的主戰場(chǎng)。作為CGRP抑制劑市場(chǎng)的領(lǐng)頭羊，諾華的Erenumab已在美國市場(chǎng)取得了矚目成績(jì)，并搶先一步登錄中國市場(chǎng)。目前已上市的藥物中，有5個(gè)在中國開(kāi)啟了臨床試驗，已有多個(gè)針對偏頭痛適應癥的臨床進(jìn)入III期，國內企業(yè)尚未有相應項目進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)當中。
不過(guò)盡管市場(chǎng)空間充足，由于CGRP(R)藥物在國外售價(jià)較高，尤其單抗類(lèi)藥物全年用藥費用更是高達6000美元/年，高額的治療費用可能將成為該藥物進(jìn)入全球市場(chǎng)的重大阻礙。
不過(guò)由于CGRP(R)藥物具有安全性好，生物利用度高等特點(diǎn)，其在偏頭痛領(lǐng)域的核心主導地位似乎已成定局，未來(lái)，市場(chǎng)競爭格局發(fā)展依舊可期。
參考資料：
1.The market formigraine drugs.Nature reviewsdrug discovery.
2.https://doi.org/10.1038/nrd.2018.103.
3.Zobdeh F,Ben Kraiem A,Attwood MM,Chubarev VN,Tarasov VV,Schiöth HB,Mwinyi J.Pharmacological treatment of migraine:Drug classes,mechanisms of action,clinical trials and new treatments.Br J Pharmacol.2021 Aug 11.doi:10.1111/bph.15657.Epub ahead of print.PMID:34379793.
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