近年來(lái)乳腺癌發(fā)病率不容樂(lè )觀(guān)，目前在女性惡性腫瘤中，乳腺癌已超過(guò)肺癌，成為女性惡性腫瘤發(fā)病率的榜首。全球每年大約有200多萬(wàn)新發(fā)乳腺癌患者，其中我國占近46萬(wàn)例。在我國所有乳腺癌患者中，人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陽(yáng)性病例約占25%。HER2驅動(dòng)基因在乳腺癌的預后和治療中起著(zhù)非常重要的作用。
曲妥珠單抗是第一個(gè)批準用于治療HER2陽(yáng)性轉移性乳腺癌和早期乳腺癌的單克隆抗體，廣泛用于各期HER2陽(yáng)性乳腺癌治療。自20年前曲妥珠單抗在美國誕生，其與化療聯(lián)合就將乳腺癌復發(fā)風(fēng)險降低50%，死亡風(fēng)險降低30%，大大提高了HER2陽(yáng)性乳腺癌的治療水平。
曲妥珠單抗原研來(lái)自羅氏，是其重磅腫瘤學(xué)“三駕馬車(chē)”之一。2002年，羅氏的曲妥珠單抗（赫賽汀）獲批進(jìn)入中國市場(chǎng)。2017年，曲妥珠單抗以65%的降幅進(jìn)入醫保目錄，每瓶由21613元降價(jià)至7600元，進(jìn)入醫保目錄后，曲妥珠單抗快速放量。
不過(guò)，和任何一款重磅生物類(lèi)似藥一樣，曲妥珠也面臨著(zhù)生物類(lèi)似藥的競爭。隨著(zhù)曲妥珠單抗專(zhuān)利到期，全球藥企競相研發(fā)新的生物類(lèi)似藥。近日，發(fā)表于著(zhù)名期刊JAMA Oncology的文章評估了新加坡威望生物制藥開(kāi)發(fā)的曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥HD201的療效和安全性。
這項隨機、雙盲III期臨床試驗（TROIKA試驗）在全球12個(gè)國家70個(gè)中心進(jìn)行，納入了502例HER-2陽(yáng)性早期乳腺癌患者。納入患者以1∶1的比例隨機分配至HD201組或曲妥珠單抗組。患者接受4周期的多西他賽化療后，接受4周期的表柔比星/環(huán)磷酰胺化療，同時(shí)給予8周期的HD201或曲妥珠單抗。患者隨后進(jìn)行手術(shù)，手術(shù)后接受10周期的HD201或者曲妥珠單抗輔助治療。
該研究的主要終點(diǎn)是總病理完全緩解率（tpCR），次要終點(diǎn)包括乳腺病理完全緩解率、總緩解率（OR）、無(wú)事件生存期（EFS）、總生存期（OS）、安全性、藥代動(dòng)力學(xué)特性和免疫原性。等效性界值為±15%。
納入的502例患者中，250例被分配至HD201組，252例被分配至曲妥珠單抗組。納入患者的中位年齡為53歲（26-82歲）。在中位隨訪(fǎng)31個(gè)月后，HD201組的tpCR為45%，曲妥珠單抗組為48.7%。兩組的tpCR差距為-3.8%（95%CI：-12.8%-5.4%），處于預定的等效性界值內。兩組的tpCR之比為0.92（95%CI：0.76-1.12）。治療期間內共有433例患者發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件，其中220例（88.0%）為HD201組患者，213例（84.5%）為曲妥珠單抗組患者。
研究結果表明，HD201與曲妥珠單抗相比，用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌術(shù)前新輔助治療的tpCR終點(diǎn)等效，且安全性特征相似。
隨著(zhù)曲妥珠單抗專(zhuān)利到期，全球藥企研發(fā)新的生物類(lèi)似藥競爭逐漸激烈。FDA批準的曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥如下：
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藥品 |
制藥企業(yè) |
FDA批準時(shí)間 |
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Myl1401O |
印度百康/美國邁蘭 |
2017/12 |
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CT-P6 |
韓國賽爾群 |
2018/12 |
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SB3 |
韓國三星 |
2019/01 |
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PF-05280014 |
美國輝瑞 |
2019/03 |
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ABP980 |
美國安進(jìn)與艾爾建 |
2019/06 |
目前國內僅有復宏漢霖研發(fā)的曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥（商品名：漢曲優(yōu)）獲批上市（150mg規格于2020年8月獲批，60mg規格于2021年8月獲批）。另外，三生國健研發(fā)的重組抗HER2人源化單克隆抗體伊尼妥單抗也已經(jīng)于2020年獲批上市，但是根據三生國健招股說(shuō)明書(shū)中披露的內容，其不屬于曲妥珠單抗的生物類(lèi)似藥。內容顯示，伊尼妥單抗的可變區與曲妥珠單抗相似，具有2個(gè)與曲妥珠單抗相同的Fab片段，各214個(gè)氨基酸；但伊尼妥單抗的恒定區被進(jìn)一步優(yōu)化——Fc段重鏈恒定區第359和361位氨基酸被修飾（伊尼妥單抗為D359、L361，曲妥珠單抗為E359、M361），使其激活機體免疫系統的能力顯著(zhù)增強。
客觀(guān)的市場(chǎng)規模和強勁的增長(cháng)勢頭意味著(zhù)國內市場(chǎng)的巨大需求，于是，除了復宏漢霖，還有多家藥企把目光瞄準了曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥的開(kāi)發(fā)。目前處于III期臨床階段的分別是上海生物制品研究所、嘉和生物、正大天晴、華蘭基因工程、海正藥業(yè)、安科生物、SAMSUNG BIOEPSIS等，曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥逐漸迎來(lái)收獲期。
國內為生物類(lèi)似藥發(fā)展提供了機遇
中國生物類(lèi)似藥的起步較歐美發(fā)達國家晚了接近5-10年，生物類(lèi)似藥分子量大，空間結構復雜，且具有較大的異質(zhì)性，因此制作工藝復雜，開(kāi)發(fā)周期非常長(cháng)。可喜的是，近年來(lái)伴隨著(zhù)國家整體政策的支持，從審評/審批制度的發(fā)布和完善，到相應臨床研究的支持，使得生物類(lèi)似藥研發(fā)和獲批上市的數量正在飛速地增長(cháng)。
中國擁有龐大的HER2陽(yáng)性乳腺癌人群，這部分患者的治療、生存和生活質(zhì)量都有賴(lài)于抗HER2靶向治療的發(fā)展。隨著(zhù)國產(chǎn)曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥的上市，價(jià)格將進(jìn)一步親民化，將使更多患者獲益。
參考來(lái)源：
1.Pivot X，et al.Efficacy of HD201 vs Referent Trastuzumab in Patients With ERBB2-Positive Breast Cancer Treated in the Neoadjuvant Setting：A Multicenter Phase 3 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2022 Mar 3.doi：10.1001/jamaoncol.2021.8171.Epub ahead of print.PMID：35238873.
2.中國抗癌協(xié)會(huì )乳腺癌診治指南與規范.
3.Retrieved Oct 31,2019,from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=25#.
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