舒更葡糖鈉，被譽(yù)為**領(lǐng)域近20年的重大藥物發(fā)現，近日又迎來(lái)新動(dòng)態(tài)。
2022年4月15日，經(jīng)國家藥品監督管理局（NMPA）批準，揚子江藥業(yè)集團舒更葡糖鈉注射液首仿獲批。
舒更葡糖鈉注射液原研由美國默沙東（MSD）和N.V.Organon（歐加農）開(kāi)發(fā)，是全球首 個(gè)且唯一的特異性結合性神經(jīng)肌肉阻滯拮抗藥物。相比于新斯的明，舒更葡糖鈉注射液具有安全性良好、風(fēng)險可控、起效迅速、無(wú)需配合使用抗毒蕈堿藥物等優(yōu)勢，是臨床應用最廣的神經(jīng)肌肉阻滯拮抗藥物之一。
舒更葡糖鈉注射液于2008年7月首次在歐洲上市，商品名為布瑞亭（Bridion）。其后分別于2010、2015年在日本和美國上市。2017年4月獲批在中國上市銷(xiāo)售。迄今為止，舒更葡糖鈉注射液已在全球包括美國、日本等在內的近80個(gè)國家獲批上市。
布瑞亭自上市至今，銷(xiāo)售額持續上升且迅速，2020年其銷(xiāo)售額已達到11.89 億美元，已成長(cháng)為重磅炸 彈藥物。
肌松與肌松拮抗藥物在手術(shù)中有多重要
1942年1月23日加拿大Griffith和Johnson醫生首次將箭毒用于臨床**，標志著(zhù)現代**學(xué)進(jìn)入了深肌松和淺**的新時(shí)代。
目前鎮靜、鎮痛和肌松藥物是臨床公認的“全麻平衡三角”，其中神經(jīng)肌肉阻滯藥物是全麻手術(shù)順利實(shí)施的三要素之一。
神經(jīng)肌肉阻滯藥是一種作用于外周神經(jīng)系統、不具有中樞作用的肌肉松弛藥，也叫骨骼肌松弛藥，簡(jiǎn)稱(chēng)為肌松藥，或者肌松劑。肌松藥選擇性作用于骨骼肌的神經(jīng)肌接頭，通過(guò)與神經(jīng)肌接頭突觸后膜上的N2受體特異性結合，一過(guò)性阻斷神經(jīng)肌肉間的興奮傳遞，從而產(chǎn)生肌肉松弛的作用。
目前以神經(jīng)肌肉阻滯藥物羅庫溴銨或維庫溴銨為代表的肌松劑是外科手術(shù)常用的一種**輔助用藥，用于常規誘導**期間氣管插管，以及維持手術(shù)中骨骼肌松弛。但是手術(shù)結束后，需要迅速逆轉患者的肌松狀態(tài)，使其恢復自主呼吸和肌肉功能，以免引發(fā)嚴重缺氧、上呼吸道梗阻等并發(fā)癥，影響患者的術(shù)后康復，這個(gè)時(shí)候就要使用能夠快速逆轉肌松藥肌松功能的藥物。
新斯的明作為一種可逆的膽堿酯酶抑制劑，可在一定程度上緩解肌松藥的殘留肌松作用，但存在一定的副作用。而舒更葡糖鈉能在深度肌松時(shí)特異性拮抗羅庫溴銨和維庫溴銨，且療效明顯優(yōu)于新斯的明。
舒更葡糖鈉是一種經(jīng)修飾的環(huán)糊精衍生物，是由直徑0.79nmγ-環(huán)糊精的8個(gè)葡萄糖分子組成的環(huán)狀結構，易溶于水。這種特殊的環(huán)狀結構可以在血漿中形成親脂核心和親水外端，所以有一個(gè)相當大的疏水腔可以結合疏水性的化合物，包裹外來(lái)分子如羅庫溴銨，形成宿主-外來(lái)分子融合復合物，進(jìn)而經(jīng)腎 臟排出，降低血漿中羅庫溴銨的數量，從而達到逆轉神經(jīng)肌肉傳導阻滯的作用。
舒更葡糖鈉作為一種新型肌松作用拮抗劑，可以快速逆轉甾類(lèi)肌松藥的中度、深度阻滯作用。舒更葡糖鈉中國人群Ⅲ期臨床研究結果顯示，其用于中國人群拮抗中度肌松，速度為新斯的明的5.7倍（P＜0.0001）。對于使用新斯的明無(wú)效的深度肌松，舒更葡糖鈉也能發(fā)揮較好的肌松拮抗效果。
基于以上優(yōu)勢，舒更葡糖鈉也被譽(yù)為**領(lǐng)域近20年重大的藥物發(fā)現。
舒更葡糖鈉技術(shù)壁壘高，已有四家藥企接連錯失首仿
舒更葡糖鈉注射液原研在國內的化合物專(zhuān)利已于2020年11月23日到期，由于存在巨大的臨床需求，國內企業(yè)爭相仿制藥市場(chǎng)，希望成為國內首仿企業(yè)，然而相繼折戟。
繼2021年5月24日乳源東陽(yáng)光藥業(yè)的舒更葡糖鈉注射液被拒絕上市之后，2021年9月22日江蘇恒瑞的舒更葡糖鈉注射液也被拒絕上市。2021年10月25日齊魯制藥和上海匯倫的舒更葡糖鈉也未被批準，至今已有4家企業(yè)被拒絕。
這主要是因為舒更葡糖鈉是一個(gè)開(kāi)發(fā)技術(shù)難度比較高的品種，原料藥（API）難以獲得。一方面，舒更葡糖鈉是多手性化合物，分子結構里面有8個(gè)糖環(huán)，每個(gè)糖環(huán)都有5個(gè)手性中心，導致整個(gè)合成工藝的難度較大。另一方面，舒更葡糖鈉為多糖化合物，反應位點(diǎn)多，反應過(guò)程復雜，需要嚴格控制反應條件和后處理條件，方能得到質(zhì)量合格的中間體，進(jìn)而得到質(zhì)量合格的API。
舒更葡糖鈉的結構（來(lái)源：FDA官網(wǎng)）
第二代選擇性肌松拮抗劑
世界上不存在十全十美的藥物，舒更葡糖鈉也不例外。由于其存在過(guò)敏反應、心臟功能異常和出血等副作用，第二代選擇性肌松拮抗劑——奧美克松鈉（Aom0498）應運而生。
奧美克松鈉由國內藥企奧默醫藥研發(fā)。公司官網(wǎng)顯示，已于2017年完成了Aom0498的I期臨床研究，于次年啟動(dòng)II期研究，并于2021年完成了所有II期臨床研究，目前已完成首 個(gè)適應證的III期臨床研究的所有患者入組。I-II期臨床研究結果顯示，Aom0498藥效顯著(zhù)，可以快速逆轉由羅庫溴銨誘導的中度和深度神經(jīng)肌肉阻滯。
在安全性方面，Aom0498克服了舒更葡糖鈉的過(guò)敏、心臟功能異常和出血等副作用；與此同時(shí)，在劑型方面還做了改進(jìn)，使之在存儲與運輸中的穩定性得到大大提高。
在我國，據統計每年有約2000萬(wàn)患者接受全麻手術(shù)，約30%~60%的患者在術(shù)后會(huì )出現神經(jīng)肌肉阻滯，進(jìn)而出現缺氧、上呼吸道梗阻等不良反應，影響患者的術(shù)后康復，增加術(shù)后死亡率，因此神經(jīng)肌肉阻滯藥物的快速逆轉、患者自主呼吸和肌肉功能的迅速恢復成為臨床醫生重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。
肌松拮抗藥存在巨大的臨床需求。受良好的市場(chǎng)前景吸引，國內企業(yè)爭相布局仿制藥市場(chǎng)，舒更葡糖鈉國內仿制申報競爭異常激烈，2018年之后提交上市申請的企業(yè)有19家之多。伴隨首仿獲批上市，舒更葡糖鈉注射液市場(chǎng)競爭將進(jìn)一步加劇。而奧美克松鈉正站在巨人的肩膀上勇敢地邁出第二步。
相信隨著(zhù)肌松藥和拮抗劑藥物的不斷優(yōu)化，高危、高齡患者手術(shù)、器官移植手術(shù)、復雜心臟手術(shù)的加速康復成為可能，患者也將體驗到更舒適的醫療過(guò)程。
參考：
1. Retrieved Mar 30，2022, from https://mp.weixin.qq.com/s/vnx_srKObkKYhUTNzog-eg
2.MSD官網(wǎng)、奧默公司官網(wǎng)、NMPA官網(wǎng)、Insight數據庫
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