近日，知名RNAi（RNA干擾）療法公司Alnylam宣布向Pfizer（輝瑞）和Moderna提起訴訟，原因是Alnylam認為這兩家公司在新冠（Covid-19）**的開(kāi)發(fā)中侵犯了該公司脂質(zhì)納米顆粒（LNP，Lipid NanoPar ti cles）技術(shù)的專(zhuān)利，Alnylam為此提起訴訟，并要求賠償。訴訟要求“對使用其技術(shù)進(jìn)行公平補償”，且“不低于合理的專(zhuān)利權使用費”。
核酸藥物遞送載體——LNP
核酸是DNA和 RNA 的總稱(chēng)，其中 DNA 是儲存、復制和傳遞遺傳信息的物質(zhì)基礎，RNA則在蛋白質(zhì)合成中起著(zhù)重要作用。通常，我們將以 DNA 為載體或操作對象的藥物稱(chēng)為基因藥物，以RNA為載體或靶向對象的藥物稱(chēng)為核酸藥物。
裸露的RNA是一種帶負電荷的親水性大分子，由于細胞膜的靜電排斥，難以進(jìn)入細胞，且易被無(wú)處不在的RNA酶迅速降解。因此，需要保護性外殼才能進(jìn)入細胞。所以核酸類(lèi)**或藥物要想成功起效，必須借助合適的遞送載體。
遞送載體除了負責將RNA成分完整地運送至目標靶點(diǎn)外，還要在合適的時(shí)機和環(huán)境條件下及時(shí)釋放。此外遞送系統還很大程度決定了核酸藥物的儲藏條件和儲藏時(shí)限。因此對核酸藥物的開(kāi)發(fā)具有至關(guān)重要的作用。
LNP是目前核酸藥物應用最多的遞送系統之一，它如同細胞膜一樣包被并保護脆弱的RNA進(jìn)入細胞發(fā)揮作用，而LNP則可以被機體代謝。新冠疫情期間，LNP在數款上市的新冠**中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用，Alnylam的訴訟也正基于此。
圖片來(lái)源：Precision Nanosystems
LNP的專(zhuān)利紛爭
Moderna VS Arbutus
對LNP技術(shù)做出最 大貢獻的是一位鮮為人知的57歲加拿大生化學(xué)家Ian MacLachlan，他所在的公司是Arbutus的前身，Arbutus公司擁有多個(gè)LNP的專(zhuān)利，但其本身只從事乙肝RNAi藥物的研發(fā)。
Moderna和Arbutus雙方關(guān)于A(yíng)rbutus LNP在專(zhuān)利方面的較量由來(lái)已久。早在2015年，Moderna就曾通過(guò)加拿大的Acuitas公司以再授權(sub-license)的方式獲得了Arbutus關(guān)于LNP技術(shù)的幾款專(zhuān)利的許可（Acuitas當時(shí)持有Arbutus的專(zhuān)利許可）。后來(lái)，由于A(yíng)rbutus認為Acuitas雖然有其專(zhuān)利許可，但是沒(méi)有再授權給其他公司的資格，雙方于2016年在加拿大發(fā)起訴訟，最終在2018年和解，結果是Arbutus終止了Acuitas的專(zhuān)利許可合同，但仍然允許Moderna將Arbutus的LNP技術(shù)應用于4種已識別病毒（呼吸道病毒RSV、甲型流感、寨卡病毒和Chikungya病毒）的候選**上，但并不包括mRNA**，同時(shí)Moderna也不能再利用該技術(shù)開(kāi)發(fā)其他產(chǎn)品。
Moderna VS Alnylam
在近期的Alnylam訴Moderna專(zhuān)利案中，Alnylam聲稱(chēng)，Moderna至少在2014 年就獲知了其LNP技術(shù)，當時(shí)兩家公司曾就潛在的商業(yè)交易舉行了幾次保密會(huì )議，允許Alnylam與Moderna的高管共享機密，包括“公開(kāi)Alnylam的LNP技術(shù)的PPT，其中就包括如何用這些LNPs開(kāi)發(fā)RNA-based藥物。但交易最終并未達成。Alnylam認為，盡管Moderna聲稱(chēng)擁有“專(zhuān)有的脂質(zhì)納米顆粒遞送系統”，但其技術(shù)“依賴(lài)于已獲得專(zhuān)利的Alnylam LNP 技術(shù)”，并且“Moderna脂質(zhì)系統的生物降解性采用了獲得專(zhuān)利的Alnylam LNP技術(shù)”。
對于A(yíng)lnylam提起的訴訟，Moderna在一封電子郵件聲明中指摘其為“公然的機會(huì )主義”。Moderna表示，包括專(zhuān)有的LNP技術(shù)在內，Moderna的mRNA**是公司多年研究的成果，“Moderna的LNP與Alnylam的工作不同，任何關(guān)于A(yíng)lnylam專(zhuān)利涵蓋Moderna的Covid-19**的說(shuō)法都是似是而非的。”Moderna還指出：“Alnylam的脂質(zhì)最初是為靜脈輸注不同類(lèi)型的RNA而量身定制的，而Moderna多年前發(fā)現這種脂質(zhì)不足以保護mRNA直接輸注到手臂。從2014年開(kāi)始，Moderna設計了新的脂質(zhì)來(lái)克服這一mRNA的遞送挑戰，出現在我們的LNP中的正是這些新脂質(zhì)。”
輝瑞 VS Alnylam
對于輝瑞，Alnylam在訴訟中指出，輝瑞的每一種Covid-19**都含有侵權的陽(yáng)離子脂質(zhì)ALC-0315，Alnylam的理由是ALC-0315的化學(xué)結構是((4-hydroxybutyl)azanediyl)bis(hexane-6,1-diyl)bis(2-hexyldecanoate)，而輝瑞公司的每劑**處方信息中都包含同樣的化學(xué)物質(zhì)。輝瑞暫時(shí)還未對此訴訟發(fā)表回應。
在這兩起投訴中Alnylam都表示要尋求損害賠償，但沒(méi)有說(shuō)明具體金額。技術(shù)專(zhuān)利訴訟往往伴隨著(zhù)漫長(cháng)的舉證和辯論，Alnylam的訴訟將如何落幕，恐怕還要等上很長(cháng)時(shí)間才會(huì )揭曉。
核酸技術(shù)隨著(zhù)新冠疫情正式走進(jìn)歷史舞臺，其發(fā)展廣受關(guān)注，已成為各大制藥公司積極布局的重要賽道。LNP技術(shù)成為制約產(chǎn)品上市商業(yè)化的關(guān)鍵。由于LNP的專(zhuān)利難以突破，那么如果企業(yè)不想通過(guò)授權，又想使用現有的LNP技術(shù)，那只能發(fā)起專(zhuān)利挑戰或者在專(zhuān)利保護的具體范圍上做文章。
專(zhuān)利對LNP的保護主要有3個(gè)方面：首先是保護LNP中陽(yáng)離子脂質(zhì)體的化學(xué)結構，這也是LNP專(zhuān)利的核心；其次是保護LNP中陽(yáng)離子脂質(zhì)體與其他組分之間的構成比例，包括不同脂質(zhì)之間的比例以及陽(yáng)離子脂質(zhì)體與mRNA的配比；最后專(zhuān)利還對LNP的用途提供保護。企業(yè)要想擺脫現有的LNP專(zhuān)利限制，只有完全原創(chuàng )這條道路可以選擇，即尋找全新的陽(yáng)離子脂質(zhì)體結構及其組分配方。
參考資料：
1.Endpoint NEWS;
2.https://www.alnylam.com/our-science/sirna-delivery-platforms/;
3.尚紅濤，馮旭晨等．基于脂質(zhì)載體的mRNA**遞送系統研究進(jìn)展[J]. 藥物評價(jià)研究, 2021, 44(4):869-875.
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