2021年12月31日，國家藥品監督管理局通過(guò)優(yōu)先審評審批程序批準江蘇恒瑞醫藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)恒瑞）申報的1類(lèi)創(chuàng )新藥羥乙磺酸達爾西利片（商品名：艾瑞康）上市。該藥聯(lián)合氟維司群，適用于既往接受內分泌治療后出現疾病進(jìn)展的激素受體陽(yáng)性（HR+）、人表皮生長(cháng)因子受體2陰性（HER2-）的復發(fā)或轉移性乳腺癌患者。
2022年2月26日，達爾西利上市會(huì )在全國13個(gè)城市盛大召開(kāi)，隨后，廣大患者最為關(guān)心的價(jià)格也終于出爐：150mg×7片×3板/盒：13500元（含稅）（具體售價(jià)信息以實(shí)際購買(mǎi)為準）。
近年來(lái)，CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）的出現迅速改變了HR陽(yáng)性晚期乳腺癌的治療格局。CDK4/6是調節細胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細胞周期從生長(cháng)期（G1期）向DNA復制期（S期）轉變。CDK4/6抑制劑能夠將細胞周期阻滯于G1期，從而起到抑制腫瘤細胞增殖的作用。
CDK4/6參與的細胞周期（圖源：參考2）
在達爾西利片獲批之前，全球范圍內共上市了4款CDK4/6抑制劑，除獲批骨髓抑制適應證的Trilaciclib 之外，另外3款均用于治療HR+/HER2-乳腺癌，包括輝瑞的 Ibrance（palbociclib，哌柏西利）、諾華的 Kisqali（ribociclib，瑞波西利）、禮來(lái)的 Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）。
Ibrance（palbociclib，哌柏西利）
2015年2月哌柏西利在美國獲批上市，作為全球首 個(gè)獲批上市的CDK4/6抑制劑，哌柏西利已成為HR+/HER2-乳腺癌患者一線(xiàn)療法，目前已獲全球90多個(gè)國家批準用于HR+/HER2-乳腺癌的一線(xiàn)、二線(xiàn)治療，占據了大部分CDK4/6抑制劑市場(chǎng)。2020年，哌柏西利拿下53.92億美元的營(yíng)收業(yè)績(jì)，占據整個(gè)市場(chǎng)的 77%。
在國內，哌柏西利于2018年7月獲得NMPA批準上市，一直以來(lái)都占據著(zhù)先發(fā)優(yōu)勢，降價(jià)動(dòng)力不足，歷經(jīng)兩年醫保談判均失敗。
不過(guò)，隨著(zhù)其他兩大巨頭的崛起和哌柏西利 2023 年的專(zhuān)利到期，輝瑞公司于2021年1月宣布哌柏西利降價(jià)，每瓶售價(jià)從29799元降至13667元，降價(jià)幅度達到54%。這是哌柏西利在國內上市以來(lái)首次降價(jià)。
Kisqali（ribociclib，利柏西利）
利柏西利于2017年3月獲FDA批準上市，是繼哌柏西利之后FDA批準的第二款CDK4/6抑制劑，2020年其全球銷(xiāo)售額達到6.87億美元。在2021年6月舉辦的ASCO年會(huì )上，諾華公布了利柏西利治療乳腺癌III期MONALEESA-3試驗的總生存期結果。
結果顯示：在中位隨訪(fǎng)56.3個(gè)月后，氟維司群?jiǎn)嗡幗M的中位總生存期為41.5個(gè)月，而利柏西利+氟維司群組的中位總生存期達到了53.7個(gè)月，這是HR+/HER2-轉移性乳腺癌絕經(jīng)后女性治療方面報告的最長(cháng)總生存期數據。
Verzenio（abemaciclib，阿貝西利）
阿貝西利于2017年9月獲FDA批準上市，用于與氟維司群聯(lián)用治療此前接受過(guò)內分泌療法但病情出現進(jìn)展的HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌成人患者。后2018年獲FDA批準擴大適應證，即與芳香酶抑制劑構成的組合療法作為初始療法治療患有HR+/HER2-的晚期或轉移性乳腺癌的絕經(jīng)期患者。2020年，阿貝西利正式在國內獲得批準，成為繼哌柏西利后國內上市的第二款CDK4/6抑制劑。
此外，在去年的醫保國談中，禮來(lái)先輝瑞一步談判成功，阿貝西利成為首 個(gè)進(jìn)入醫保目錄的CDK4/6抑制劑，于2022年1月1日正式執行。阿貝西利作為全球上市的第三款CDK4/6抑制劑，2020年銷(xiāo)售額為9.13億美元。
Trilaciclib
2021年2月，來(lái)自G1 Therapeutics公司的CDK4/6抑制劑Trilaciclib獲FDA審批上市，用于預防擴散期小細胞肺癌成人患者因鉑類(lèi)/依托泊苷方案或拓撲替康方案化學(xué)治療導致的骨髓抑制，同時(shí)也是全球唯一一款可降低化療誘導的骨髓抑制發(fā)生率的骨髓保護療法。
CDK4/6抑制劑國內格局
CDK 4/6作為明星靶點(diǎn)，還有不少企業(yè)在國內布局開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥，哌柏西利國內首仿已由齊魯率先拿下：2020年12月18日，齊魯制藥的哌柏西利仿制藥獲藥監局批準上市，靜待哌柏西利專(zhuān)利于2023年到期，然后殺入市場(chǎng)。另外目前國內已有21家企業(yè)布局哌柏西利仿制藥，處于上市申請階段的還包括科倫藥業(yè)、奧賽康、豪森、先聲和山香藥業(yè)5家企業(yè)。
國內在研新藥中，除恒瑞達爾西利獲批外，還有十余款產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，包括正大天晴、倍而達藥業(yè)、錦州奧鴻3家藥企的產(chǎn)品，均已進(jìn)入臨床Ⅱ期。
雖然CDK4/6抑制劑市場(chǎng)前景誘人，但可以預見(jiàn)，國產(chǎn)CDK4/6抑制劑領(lǐng)域未來(lái)的日子不會(huì )太好過(guò)，其內卷程度不會(huì )亞于PD-1/L1，而比PD-1/L1市場(chǎng)更糟糕的是，創(chuàng )新藥還未上市，CDK4/6抑制劑仿制藥已經(jīng)密集登場(chǎng)……
參考資料：
1.https://www.nmpa.gov.cn/yaowen/ypjgyw/20211231170049193.html；
2.European Journal of Medicinal Chemistry. doi.org/10.1016/j.ejmech.2020.112531.
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