在眾多藥企追逐靶向和免疫治療藥物的同時(shí)，蛋白降解療法也引發(fā)了越來(lái)越多企業(yè)的關(guān)注，成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的又一新方向。近日，新興生物技術(shù)公司Plexium宣布完成1.02億美元的融資，以開(kāi)發(fā)新一代靶向蛋白降解（targeted protein degradation，TPD）療法。本輪融資由BVF Partners和TCG X領(lǐng)投，新投資者Softbank Vision Fund 2、RA Capital Management、Surveyor Capital（Citadel旗下公司）、Pappas Capital及其他現有投資者參投。
此次獲得的資金將使Plexium能夠加速推進(jìn)其研發(fā)項目進(jìn)入臨床，包括一種選擇性降解IKZF2轉錄因子的分子膠，以及針對CDK2、SMARCA2和其它未公開(kāi)高價(jià)值靶標的選擇性蛋白降解劑等。
PROTAC&小分子單價(jià)降解劑
在人體中，致病蛋白的過(guò)度表達成為疾病發(fā)生發(fā)展的重要原因，那么可以利用特殊手段，將這些致病蛋白送到蛋白酶體里進(jìn)行降解，從而治療疾病嗎？答案是肯定的，并且這個(gè)手段的關(guān)鍵點(diǎn)就在于，如何讓致病蛋白被泛素化。這一系列過(guò)程都涉及到我們熟知的PROTAC技術(shù)。
PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合體）是一種雙功能小分子，是由靶蛋白配體和E3泛素連接酶配體通過(guò)Linker連接構成的，利用泛素-蛋白酶系統識別、結合并降解疾病相關(guān)的靶蛋白。PROTAC技術(shù)最 大的優(yōu)勢之一是使靶點(diǎn)從“不可成藥性”變成“可成藥性”，在腫瘤、自身免疫性疾病領(lǐng)域已經(jīng)取得了進(jìn)展，同時(shí)在克服耐藥性方面表現出巨大的潛力。從2001年全球首 個(gè)PROTAC分子誕生，到2019年首 個(gè)PROTAC藥物ARV-110進(jìn)入臨床，靶向蛋白降解療法受到了學(xué)術(shù)界和制藥及生物技術(shù)行業(yè)的高度關(guān)注。
相比PROTAC技術(shù)，Plexium著(zhù)重開(kāi)發(fā)的是單功能分子，通過(guò)DELPhe平臺識別出一系列小分子單價(jià)蛋白降解物，這些小分子能夠與靶標蛋白或E3連接酶單獨結合，通過(guò)調節E3連接酶的選擇性泛素化，導致蛋白的構象變形，最終誘導致病靶蛋白降解。
目前全球范圍內進(jìn)入臨床研究階段的小分子降解劑公司不到20家，市面上也未有獲批的小分子降解劑藥物問(wèn)世，而在這個(gè)新興賽道中，Plexium作為管線(xiàn)還未進(jìn)入臨床研究階段的選手，究竟是什么吸引了資本的青睞？
Plexium公司獨有的DELPhe平臺
Plexium公司著(zhù)重發(fā)展單價(jià)降解劑。其DELPhe平臺以DNA編碼庫（DEL）+表型篩選（Phe）而命名。平臺的關(guān)鍵在于小型化，結合了DNA編碼文庫篩選的廣度和基于細胞的深層多路表型篩選的深度，能夠高通量篩選從皮升到納升體積的DNA編碼小分子文庫，從而識別出與E3連接酶結合的新型小分子。這種小分子可以與靶標蛋白或E3連接酶單獨結合，導致蛋白構象發(fā)生變化，最終降解靶標蛋白。
作為一種獨特的藥物發(fā)現引擎，其優(yōu)勢在于利用DEL技術(shù)能夠低成本快速合成和篩選DNA編碼，并將DNA編碼庫的篩選擴展到基于細胞的功能性檢測中去。此外，該平臺非常適合研究E3連接酶以及調節E3連接酶活性對細胞表型的影響，并可用于鑒定結合E3連接酶的新型小分子，針對特定的活性譜對小分子進(jìn)行優(yōu)化。
DELPhe平臺篩選機制（圖片來(lái)源：Plexium公司官網(wǎng)）
由于DNA編碼庫能夠一次分析和篩選數百萬(wàn)個(gè)小分子，可以對同一個(gè)E3連接酶進(jìn)行多次平行篩選，因此通過(guò)DELPhe平臺篩選出來(lái)的降解小分子可以控制和調節E3連接酶的降解模式。
Plexium獨有的技術(shù)優(yōu)勢
作為一家生物技術(shù)初創(chuàng )企業(yè)，Plexium成立于2017年，總部位于加利福尼亞。借助 DELPhe 平臺，Plexium 已經(jīng)開(kāi)發(fā)出針對靶向蛋白質(zhì)降解的綜合方法，能夠發(fā)現從分子膠到單價(jià)降解劑的各種靶向蛋白質(zhì)降解模式。
Plexium 的研發(fā)管線(xiàn)（圖片來(lái)源：Plexium公司官網(wǎng)）
Plexium 擁有多條研發(fā)管線(xiàn)，包括多種分子膠以及單價(jià)蛋白質(zhì)降解劑，比如選擇性降解 IKZF2 轉錄因子的分子膠，治療重要蛋白質(zhì)（CDK2 和 SMARCA2）的選擇性降解劑等。現階段，Plexium 正在探索基于新型 E3 連接酶的分子膠。
其中，IKZF2轉錄因子在immuno-oncology信號傳導中起著(zhù)重要作用，是一個(gè)極具潛力的癌癥靶點(diǎn)。在我國也有生物制藥公司（標新生物）在開(kāi)發(fā)針對IKZF2的分子膠降解劑，目前也還處于臨床前研究階段。
另外兩個(gè)靶點(diǎn)CDK2和SMARCA2分別是調節細胞周期的關(guān)鍵因子和轉錄激活因子，其降解劑分別用于治療HER2-/ER+乳腺癌、非小細胞肺癌。
在小分子降解劑研發(fā)賽道上，E3泛素連接酶結合物的篩選是一大技術(shù)壁壘。人體內中有超過(guò)600種E3泛素連接酶，每一個(gè)E3都有自己的組織分布特性、特異性底物等，但對它們的成藥能力還知之甚少。Plexium專(zhuān)有的DELPhe平臺有潛力解決這一難題，通過(guò)DEL篩選，能夠潛在訪(fǎng)問(wèn)所有的E3連接酶，幫助發(fā)現新型的E3連接酶調節療法，利用靶標特異性降解測定和表型篩選來(lái)發(fā)現可降低細胞中靶蛋白水平的小分子。
Plexium歷經(jīng)多輪融資
Plexium 融資情況（圖片來(lái)源：CB Insights）
成立至今，Plexium多次獲得了資本的青睞，目前已進(jìn)行了多輪融資。
2019 年 10 月，Plexium宣布完成 2800 萬(wàn)美元的 A 輪融資；2020 年 1 月，該公司又完成 3500 萬(wàn)美元的融資（ A 輪融資的延伸），使 A 輪融資總額達 6300 萬(wàn)美元。隨著(zhù) B 輪融資的完成，Plexium 的融資總金額已經(jīng)達到 1.65 億美元。
另外，2 月 3 日，Plexium 和安進(jìn)（Amgen）簽署了一項獨家的、全球性的多年研究合作和許可協(xié)議，以識別新型靶向蛋白質(zhì)針對具有挑戰性的藥物靶點(diǎn)的降解療法。
根據協(xié)議條款，合作最初將集中于兩個(gè)項目，安進(jìn)擁有增加額外項目的選擇。Plexium有資格獲得基于研發(fā)、監管和商業(yè)進(jìn)展的里程碑付款，總額可超過(guò)5億美元。安進(jìn)擁有推進(jìn)至預定臨床前開(kāi)發(fā)階段的每個(gè)項目的商業(yè)化許可，并將負責全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)通過(guò)改變蛋白質(zhì)穩態(tài)來(lái)干預和調控疾病的過(guò)程，是近年備受醫藥企業(yè)青睞的一個(gè)重要研究領(lǐng)域。希望隨著(zhù)科學(xué)的進(jìn)步和技術(shù)的發(fā)展，在這個(gè)全新的賽道上可以取得更多突破性的成就，早日造福廣大患者。
參考資料：
1.https://www.biospace.com/article/plexium-raises-102-million-to-advance-protein-degradation-pipeline-/；
2.https://www.plexium.com；
3. Plexium Announces $102m Financing to Advance Pipeline of Targeted Protein Degradation Therapies and Technology Platform. Retrieved February 23, 2022, from https://www.plexium.com/plexium-announces-102m-financing-to-advance-pipeline-of-targeted-protein-degradation-therapies-and-technology-platform/；
4.Plexium. Retrieved February 3, 2022, from https://www.plexium.com/platform-plexium-e3-ligase-drugs/.
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