GMP在我國已實(shí)行多年，制藥同仁口中的新版GMP也已實(shí)行了有十個(gè)年頭了，在實(shí)施過(guò)程中，大家也積累了許多寶貴經(jīng)驗，對于檢查中關(guān)鍵點(diǎn)和主要內容，大家也早已知曉，檢查的流程也都非常熟悉了，但是在現在的GMP檢查中，檢查的方式也不局限于常規檢查了，現在已經(jīng)轉變成飛檢常態(tài)化了，就是要求大家對于日常的質(zhì)量管理保持持續合規狀態(tài)，無(wú)論何時(shí)來(lái)檢查，現場(chǎng)的狀態(tài)應該都是一樣的。特別是檢查老師有時(shí)也會(huì )使用一些“特殊”的檢查手段，利用一些我們想象不到的方法，往往會(huì )收到出奇的效果，打開(kāi)了“局面”。俗話(huà)說(shuō)出奇制勝，在迎接GMP檢查這場(chǎng)“交鋒”中，這種方式往往能得到真實(shí)的答案。現在已經(jīng)是飛檢常態(tài)化了，這不，上周一剛上班，就接到了省局電話(huà)，說(shuō)車(chē)已到門(mén)口，就是這么突然。
而且這一次老師居然翻看了“垃圾筒”，不知是有意還是無(wú)意，原來(lái)我只是聽(tīng)說(shuō)過(guò)，這次真遇上了，不光紙質(zhì)的垃圾，在QC的色譜工作站的回收站也有打開(kāi)看，這檢查方法各位同仁的經(jīng)歷中有沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)，垃圾堆中找證據，說(shuō)實(shí)話(huà)垃圾堆中真可能會(huì )有一些被撕毀的記錄，比如生產(chǎn)現場(chǎng)中能放置一些與生產(chǎn)無(wú)關(guān)的物品，如果你的生產(chǎn)現場(chǎng)的垃圾筒里有了一些帶字的包裝或都是類(lèi)似于A(yíng)4紙樣東西，那么可能你就要引出生產(chǎn)車(chē)間所涉及到的地方，由一張廢記錄可會(huì )引出記錄不受控的問(wèn)題。
如果有記錄被任意丟棄，數據任意刪除就可能會(huì )涉及到數據完事性問(wèn)題，原始數據無(wú)法追溯，還有你的記錄的管理是否受控，有沒(méi)有被隨意替換的可能。這就是記錄背后的問(wèn)題。管控文件管理規定是怎么規定的，有沒(méi)有記錄的收發(fā)臺帳，記錄的專(zhuān)人發(fā)放還是靠編號控制，是否真的做到了受控，網(wǎng)上也有曝出有的企業(yè)在受控文件上都加蓋受控章，但在不同的部門(mén)里卻發(fā)現了三枚相同的受控章，這就說(shuō)明你的文件記錄沒(méi)有做到真正受控，只是表面受控。
關(guān)于標識的問(wèn)題，就是在檢查期間，涉及到生產(chǎn)車(chē)間、QC實(shí)驗室，以及我們的倉儲，現場(chǎng)管理的內容。除了現場(chǎng)整潔之外，你的標識，包括整個(gè)廠(chǎng)房的標識，設備的標識和物料的標識。廠(chǎng)房的標識包括建筑的編號，房間的編號，房間的名稱(chēng)等。設備的標識包括運行狀態(tài)的標識，清潔狀態(tài)的標識。運行狀態(tài)包括“在用”、“待用”和“停用”。如果你停用了設備，不能及時(shí)清除現場(chǎng)的話(huà)，那么它的清潔頻次是怎么規定的，就該在你有SOP里面有規定。清潔狀態(tài)的標識就包括已清潔和待清潔。已清潔要標明清潔有效期到什么時(shí)候，待清就是什么時(shí)間完成清潔，都應該是有規定的。
物料方面，對物料的名稱(chēng)和數量都要符合要求，物料名稱(chēng)的一致性和規范性要符合要求，或者是你現場(chǎng)的貨位卡，和你現場(chǎng)實(shí)物的數量名稱(chēng)都要一致，包括質(zhì)量標準，供應商清單、工藝規程、檢驗報告的名稱(chēng)都應該是一致的。比如說(shuō)羥丙甲纖維素，可能你為了書(shū)寫(xiě)方便你寫(xiě)了個(gè)HPMC，有的一線(xiàn)員工就不知道這個(gè)代碼是什么料，就會(huì )有誤用的風(fēng)險，所以說(shuō)名稱(chēng)一定要規范要一致。再一個(gè)就是物料的數量，帳物要相符，可以從你的采購的發(fā)票到物料的驗收、到請驗、到QC的報告發(fā)出，再到這批物料車(chē)間的領(lǐng)用，現場(chǎng)的剩余，整個(gè)物料都能追溯到它的物料平衡。當然有的老師還強調一個(gè)“三流歸一”，也就是你的物料流，票具流，還有現金流都要能夠符合，要一致。
質(zhì)量管理系統的檢查，其中一個(gè)是變更，我們知道變更是要受控的，這個(gè)受控是體現在你變更事件的本身要受控，另外一個(gè)就是我們變更過(guò)程中涉及到的那些關(guān)聯(lián)情況，還要強調變更要在批準后實(shí)施，所有的變更都應該在批準后實(shí)施，無(wú)論是與注冊有關(guān)的還是無(wú)關(guān)的，再一個(gè)就是相關(guān)批次產(chǎn)品的放行，放行的時(shí)間點(diǎn)應該在變更程序里面有規定，你是變更批準后不再放行，還是變更關(guān)閉后才可以放行?。?
例如口服固體制劑更換工作原理不同的設備變更按照現在的《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導原則》來(lái)評估，屬于中度變更，按照中等變更的要求，需要省局備案，并提供不少于三個(gè)月的定性研究資料，這也就意味著(zhù)，新設備生產(chǎn)三批產(chǎn)品后至少三個(gè)月不能使用，如果舊設備拆除，新設備還是多產(chǎn)品共用，那么這條生產(chǎn)線(xiàn)將停產(chǎn)三個(gè)月，所以對于變更執行前，我們要充分的評估其合理性。
偏差是質(zhì)量管理體系的第二個(gè)檢查重點(diǎn)，就是要有偏差的管理規定，出現了偏差要按照程序進(jìn)調查分析，偏差后面的糾正預防措施，無(wú)論是糾正措施還是預防措施，往往落實(shí)到文件修訂上，另外偏差要定期的進(jìn)行統計、分析、分類(lèi)，針對出現頻率高的偏差，要分析原因，要從系統上去考慮怎么去整改去預防，而且當你下一個(gè)統計周期再回顧的時(shí)候要進(jìn)行一個(gè)分析比對，評估所采取措施的有效性。
質(zhì)量管理系統的第三個(gè)重點(diǎn)內容就是年度回顧，年度回顧報告每年應對所生產(chǎn)的藥品按照品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，上年度生產(chǎn)而本年度沒(méi)有生產(chǎn)的產(chǎn)品也要進(jìn)行回顧，因為雖然沒(méi)有生產(chǎn)，但你的產(chǎn)品還在市場(chǎng)銷(xiāo)售，有銷(xiāo)售可能就會(huì )有市場(chǎng)反饋、投訴等，而且你的產(chǎn)品還有穩定性考察，這時(shí)候考察周期也沒(méi)有結束，所以說(shuō)這種沒(méi)有生產(chǎn)的產(chǎn)品也要進(jìn)行回顧，
定期審計的關(guān)注，主要關(guān)注你的委托合同質(zhì)量協(xié)議職責的履行情況，相關(guān)的變更偏差OOS處理的情況，物料和產(chǎn)品的追溯，物料平衡主品的履行，如果是委托生產(chǎn)的還要有藥監部門(mén)的許可，跟蹤檢查的結果，如果涉及到共線(xiàn)生產(chǎn)的是否有風(fēng)險評估報告，風(fēng)險防控措施的有效性，定期審計主要是關(guān)注質(zhì)量體系運行的有效性。審計的頻次要基于風(fēng)險，可自行制定審計的頻次，看物料是關(guān)鍵物料還是一般物料，如果是委托生產(chǎn)的就在委托生產(chǎn)的質(zhì)量協(xié)議里有明確審計的周期，法規有明確規定的要依規審計，例如持有人應當至少每年對受托方進(jìn)行一次現場(chǎng)審核。
現場(chǎng)的文件管理，包括管理文件、操作文件、記錄、臺賬等。文件就是強調可操作性和受控性，就是現場(chǎng)操作的規范性，是否是按照你的SOP去執行的，包括潔凈區人員的著(zhù)裝等。GMP檢查要點(diǎn)主要有全面性和真實(shí)性，真實(shí)性是一個(gè)大前提，無(wú)論是哪種檢查，不管是生產(chǎn)許可，還是GMP一致性評價(jià)，還是注冊現場(chǎng)核查，真實(shí)性是最基本的要求，出現了真實(shí)性的問(wèn)題，是最大的問(wèn)題。對于企業(yè)弄虛作假的行為國家采取否決的態(tài)度，如果發(fā)現你弄虛作假，可能隨時(shí)就中止檢查了。當在看到工藝文件的時(shí)候，如果一份文件內紙張的顏色不一致，那他可能懷疑你對文件進(jìn)行換頁(yè)了，而你如果沒(méi)有任何理由解釋該問(wèn)題，那老師可能會(huì )追溯你上一版的文件，甚至再往上追，看你文件之間的一致性，變更了是不是有體現，檢查圍繞著(zhù)真實(shí)性，一致性、數據可靠性開(kāi)展，來(lái)判斷企業(yè)體系的運行情況。檢查其實(shí)就像中醫看病一樣，通過(guò)望、聞、問(wèn)、切來(lái)進(jìn)行，首先是看，看操作、看物料、看設備，另外就是聽(tīng)你企業(yè)匯報，然后就是現場(chǎng)提問(wèn)，通過(guò)這些方法，對你企業(yè)的一個(gè)多方位的評估，發(fā)現你企業(yè)的可能存在的缺陷，從而判斷企業(yè)質(zhì)量體系整體運行的情況。
以上只是個(gè)人在經(jīng)歷了一次飛行檢查后的思考，大家有不同看法請留言討論，謝謝。
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