“best-in-calss”！基因泰克雙功能乳腺癌藥物GNE-49開(kāi)發(fā)

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作者：覓苓來(lái)源：CPhI制藥在線(xiàn)

2020-06-15

基因泰克成功開(kāi)發(fā)了一款全拮抗+ERα降解雙功能藥物GNE-149，相對現有同類(lèi)臨床藥物分子，該藥物可口服，且在抗增殖、ERα降解方面擁有更優(yōu)秀的數據，具有極大的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)價(jià)值。

乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥疾病之一，是女性癌癥死亡的第二大因素。而絕大多數（70%）乳腺癌患者被掙斷為雌激素受體陽(yáng)性（ER+）。對ER+乳腺癌早期患者，使用雌二醇競爭性藥物或者阻斷雌二醇的生物合成，可以達到很好的治療效果，該治療策略也是ER+乳腺癌早期患者主要的內分泌治療方式。但不幸的是，接受內分泌治療的患者有將近三成會(huì )出現復發(fā)并耐藥。研究發(fā)現，耐藥的原因是ERα的ESR1位基因發(fā)生突變，最常見(jiàn)的突變?yōu)閅537S和D538G。

Fulvestrant是一款上市ERα拮抗劑，研究證實(shí)其還可以誘導ERα快速降解。不足的是，Fulvestrant不可口服，且對ERα的占據（拮抗作用）并不徹底。因此，研究人員多年來(lái)一直在尋找可以口服的ERα降解藥物，成功開(kāi)發(fā)了多個(gè)進(jìn)入臨床研究的藥物，包括GDC-0810、AZD9496、LSZ102、GDC-0927和SAR430859。

進(jìn)入臨床的的ERα降解藥物

圖一進(jìn)入臨床的的ERα降解藥物

基因泰克一直在致力于開(kāi)發(fā)該類(lèi)雙功能藥物（即ERα受體的全拮抗+降解），并力求達到"best-in-calss"（同類(lèi)最優(yōu)）。其中，全拮抗的優(yōu)點(diǎn)在于不會(huì )有引發(fā)子宮內膜癌的風(fēng)險。在降解方面，基因泰克的研究人員力求尋找到在ER+細胞中即具有高降解強度（IC50）又具有高降解效率（Sinf）的代表性ER降解藥物。在考慮這些因素后，研究人員力求讓藥物具有最佳的抗增殖活性。

在新藥物分子的設計上，基因泰克的研究人員首先考慮引入氟代甲基氮雜環(huán)丁烷這一堿性側鏈（臨床藥物GDC-0927含有該側鏈），因為在子宮濕重試驗中，臨床藥物GDC-0927顯示了全拮抗效果。相比而言，Fulvestrant分子中的中性、高親酯性側鏈沒(méi)有被引入，因為其物化性質(zhì)不佳。由于GDC-0810僅表現出部分拮抗作用，因此，GDC-0810中的丙烯酸側鏈也未被引入。為了獲得優(yōu)秀的口服利用度候選藥物分子，研究人員使用四氫卡波林為母核，進(jìn)行了大量的修飾和活性篩選。

圖二類(lèi)似物6-11活性評價(jià)

如圖二所示，研究人員首先在母核上引入不同的堿性R基團，綜合評價(jià)降解效果（IC50，Sinf）和抗增殖效果，找到了效果相對最好的化合物6。

類(lèi)似物12-21活性評價(jià)

圖三類(lèi)似物12-21活性評價(jià)

接著(zhù)，研究人員按照圖三策略進(jìn)一步修飾發(fā)現，化合物12具有優(yōu)秀的降解效果（IC50，Sinf）和抗增殖效果，降解率更是達到了100%。在藥物分子12的基礎上進(jìn)一步修飾，包括引入不飽和的基團，環(huán)丙烷取代的基團，總體效果均不如化合物12。因此，研究人員確定化合物12為候選藥物分子。

化合物1、2、5、12對MCF7和T47D細胞活性測試