成人国产精品一级毛片视频,毛片三级在线观看,中国黄色在线观看,婷婷久久综合九色综合九七,久久久免费视频观看,国产99在线播放,日本成人福利

產(chǎn)品分類(lèi)導航
CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 葉楓紅 基因療法頻繁被叫停,安全性問(wèn)題備受關(guān)注

基因療法頻繁被叫停,安全性問(wèn)題備受關(guān)注

熱門(mén)推薦: BMN307 基因療法 安全性
作者:葉楓紅  來(lái)源:葉楓紅
  2021-09-14
首位人類(lèi)患者接受基因療法的治療,已經(jīng)是30年前的事了。在這30年里,基因療法領(lǐng)域曾一飛沖天,也曾一落千丈。基因療法給人們帶來(lái)了"一次治療,終身受益"的希望,然而在它的開(kāi)發(fā)過(guò)程中,安全性一直是困擾療法開(kāi)發(fā)的重要問(wèn)題之一。

基因療法頻繁被叫停

       首位人類(lèi)患者接受基因療法的治療,已經(jīng)是30年前的事了。在這30年里,基因療法領(lǐng)域曾一飛沖天,也曾一落千丈。基因療法給人們帶來(lái)了"一次治療,終身受益"的希望,然而在它的開(kāi)發(fā)過(guò)程中,安全性一直是困擾療法開(kāi)發(fā)的重要問(wèn)題之一。

       近日基因療法的安全性問(wèn)題再度被放到聚光燈下。9月6日,BioMarin公司宣布FDA暫停了該公司治療苯丙酮尿癥(PKU)基因療法BMN307的 I/II期臨床研究。BMN307是一種以AAV5為載體的基因療法,其搭載的目的基因可表達功能正常的苯丙氨酸羥化酶(PAH),通過(guò)將PAH基因遞送到肝細胞,肝細胞可作為產(chǎn)生功能正常的PHA的"工廠(chǎng)",最終使PKU患者的血液苯丙氨酸(Phe)濃度正常化。

       此臨床試驗暫停是基于一項臨床前非GLP藥理學(xué)研究的新數據,該研究旨在了解BMN307藥效活性在帶有兩種突變(一種突變是敲除了PAH基因,另一種突變則可以使小鼠出現免疫缺陷)的小鼠中的持久性,這兩個(gè)突變可能使小鼠易患惡性腫瘤。

       在接受治療的63只小鼠中,接受最高劑量(2×1014vg/kg)的7只小鼠中有6只在給藥52周后檢測到了肝腫瘤,而且研究證據表明AAV載體成分整合到了基因組中。

       雖然在FDA暫停的這項臨床研究中,患者接受的BMN307劑量較低,為2×1013vg/kg和6×1013vg/kg。但由于動(dòng)物研究中發(fā)現的風(fēng)險,BioMarin將定期監測受試者的肝 臟健康狀況。同時(shí),BioMarin將與數據審查委員會(huì )和主要調查員合作,進(jìn)一步評估已接受治療的患者,并繼續長(cháng)期監測這些患者。

       需要明確的一點(diǎn)是,目前尚未在大型動(dòng)物或人類(lèi)中觀(guān)察到這種由于A(yíng)AV整合所導致的癌癥,所以臨床前嚙齒動(dòng)物研究的臨床意義尚未確定。

       基因療法波折不斷

       在此之前,基因療法也因致死事件或嚴重**被暫停臨床試驗。去年8月,安斯泰來(lái)就報告了接受基因療法AT132治療的X連鎖肌管肌病患者出現了3例由敗血癥和胃腸道出血導致的死亡,這一臨床研究被暫停。今年9月1日安斯泰來(lái)再次宣布暫停AT132的低劑量研究,原因是在給藥后數周內觀(guān)察到了患者出現肝功能異常。

       今年2月份,bluebird bio暫停了基因療法LentiGlobin在鐮狀細胞病患者中進(jìn)行的兩項臨床試驗(HGB-206和HGB-210),原因是5年多以前HGB-206A組中接受治療的1例患者被診斷為急性髓系白血病(AML)。直到7月份,FDA宣布解除了HGB-206和HGB-210 LentiGlobin研究的臨床擱置。

       醫藥市場(chǎng)調研機構Evaluate Pharma通過(guò)對2017-2019年生物制藥公司新聞稿,季度報告和美國證券交易委員會(huì )(SEC)文件以及Vantage報道中披露的信息數據庫中關(guān)于主要臨床試驗暫停(Clinical Hold)的分析顯示,基因療法臨床試驗遭遇暫停的事件增長(cháng)明顯高于其他類(lèi)別,2017-2019年基因療法臨床試驗遭遇暫停的事件分別為1件、4件和8件,總量達到13件,雖然低于小分子藥物17件,但卻和抗體/蛋白類(lèi)藥物數量持平,但是卻遠高于新興的Car-T/細胞療法5件和RNA療法4件。

       基因療法產(chǎn)生致癌和毒副作用的機理

       基因療法是指將正常的或者有治療作用的外源基因插入到靶細胞中,修復靶細胞中有缺陷的基因,或者替代有缺陷的基因,從而達到治療疾病目的的生物醫學(xué)技術(shù)。把外源基因插入到靶細胞中需要一個(gè)非常重要的基因傳遞工具--慢病毒載體,如現在最常用的腺相關(guān)病毒(adeno-associated virus,AAV)。

       慢病毒載體是一種逆轉錄病毒載體,慢病毒的RNA基因組在細胞質(zhì)中可以通過(guò)逆轉錄生成雙鏈DNA,雙鏈DNA能夠進(jìn)入細胞核中并且整合到細胞的基因組中。通過(guò)對慢病毒進(jìn)行改造構建的慢病毒載體去除了慢病毒中讓病毒復制和產(chǎn)生病毒**的部分,讓它可以將治療用的轉基因整合到細胞的基因組中,從而起到持續表達轉基因的作用。

慢病毒載體的作用機制

       慢病毒載體的作用機制(圖片來(lái)源:參考2)

       然而,由于慢病毒載體攜帶的轉基因會(huì )整合到細胞的基因組中,而且整合的位點(diǎn)不能完全得到控制,因此一直以來(lái)對它的擔心是轉基因整合到基因組的某些位點(diǎn)上可能導致癌癥的發(fā)生。例如,轉基因整合到基因組中的特定位點(diǎn)可能讓抑癌基因失活或者產(chǎn)生致癌基因變異。

       此外,轉基因產(chǎn)生潛在致癌效應的另一個(gè)途徑是通過(guò)它攜帶的啟動(dòng)子和增強子來(lái)調控整合位點(diǎn)附近的基因的表達。即使不改變基因的序列,它也有可能通過(guò)改變特定蛋白的表達水平導致細胞癌變。

       過(guò)往采用腺病毒載體(AV)造成了很?chē)乐氐陌踩詥?wèn)題,后來(lái)改良成的AAV病毒,相比AV來(lái)說(shuō),AAV最 大的優(yōu)勢是一般在人體內只復制,不發(fā)生整合,所以安全性比AV更高,但仍然擺脫不了產(chǎn)生副作用的命運。

       在未來(lái)很長(cháng)一段時(shí)間內,病毒載體仍將是主流的基因遞送工具,面對不斷浮出水面的安全性隱患,針對病毒載體的改良和優(yōu)化將是研究者們工作的重中之重。

       回顧基因療法的開(kāi)發(fā)歷史,可以看到雖然基因療法的安全性問(wèn)題給這一領(lǐng)域的發(fā)展帶來(lái)了不少挫折,但是每一次挫折都促使科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出更安全的新策略,來(lái)對抗這些不斷浮現的安全問(wèn)題。

       基因治療歷史上最有名的病毒安全性事件--杰西·基辛格的去世讓人們認識到腺病毒載體過(guò)度激發(fā)免疫系統反應的風(fēng)險,但同時(shí)也催生了腺相關(guān)病毒(AAV)平臺的建立和興起。而在轉基因的整合導致細胞癌變方面,最初的癌變病例出現在使用γ-逆轉錄病毒載體遞送的基因療法。在治療X連鎖嚴重合并免疫缺陷病(SCID-X1)患者的臨床試驗中,使用γ-逆轉錄病毒載體的基因療法導致少數患者出現T細胞增生和死亡。這一挫折促進(jìn)了慢病毒載體的使用以及更為安全的病毒載體設計。目前的慢病毒載體已經(jīng)迭代到第三代,不但大幅度降低了載體可能出現的傳染性,而且通過(guò)在載體中加入"隔離子"(insulator)進(jìn)一步隔絕了轉基因的啟動(dòng)子和增強子對周?chē)虻挠绊憽?/p>

       有挑戰才有突破,相信在醫藥行業(yè)不同成員的共同努力下,基因治療的治療模式將不斷突破所面臨的障礙,發(fā)揮其全部治療潛力。

       參考:

       1.U.S. FDA Placed a Clinical Hold on BMN 307 Phearless Phase 1/2 Gene Therapy Study in Adults with PKU Based on Interim Pre-clinical Study Findings;

       2.Amado ang Chen, (1999). Lentiviral Vectors--the Promise of Gene Therapy Within Reach? Science, DOI: 10.1126/science.285.5428.674;

       3.Astellas Provides Update on ASPIRO Clinical Trial of AT132 in Patients with X-linked Myotubular Myopathy;

       4.Audentes Therapeutics Provides Update on the ASPIRO Clinical Trial Evaluating AT132 in Patients with X-linked Myotubular Myopathy.

相關(guān)文章

合作咨詢(xún)

   肖女士    021-33392297    Kelly.Xiao@imsinoexpo.com

2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權所有(保留一切權利) 滬ICP備05034851號-57
班戈县| 定远县| 南部县| 凌海市| 南京市| 三原县| 蓝山县| 凤城市| 德州市| 桐城市| 农安县| 克什克腾旗| 闵行区| 纳雍县| 庄浪县| 荆州市| 米林县| 二连浩特市| 固始县| 大洼县| 南阳市| 集安市| 凤庆县| 乌鲁木齐市| 碌曲县| 泾源县| 讷河市| 象州县| 图片| 加查县| 井研县| 水富县| 霍林郭勒市| 山丹县| 汶川县| 江达县| 张家口市| 阜阳市| 如皋市| 洪洞县| 吴堡县|