近兩周，恒瑞醫藥達成兩項創(chuàng )新藥合作協(xié)議。一是對大連萬(wàn)春進(jìn)行1億元股權投資，并支付總計不超過(guò)13億元的首付款和里程碑款，獲得普那布林（GEF-H1激活劑）在大中華地區的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權益及獨家商業(yè)化權益；二是擬向天廣實(shí)進(jìn)行約3000萬(wàn)美元的股權投資，并獲得MIL62（三代抗CD20單抗）在大中華地區的排他性獨家商業(yè)化權益，以及與天廣實(shí)共同開(kāi)展MIL62與公司產(chǎn)品聯(lián)合用藥的臨床開(kāi)發(fā)。
在過(guò)去，恒瑞醫藥一心閉門(mén)搞內部研發(fā)，比較少通過(guò)對外投資和BD來(lái)快速擴充管線(xiàn)。近兩周達成兩項新藥合作協(xié)議，意味著(zhù)恒瑞醫藥開(kāi)始進(jìn)入"自研+BD"雙引擎驅動(dòng)時(shí)代。
3000萬(wàn)美金投資天廣實(shí)，拿下CD20單抗權益
MIL62是天廣實(shí)生物研發(fā)的糖基化改造人源化II型抗CD20單抗，是中國首 款及目前唯一一款進(jìn)入III期臨床試驗階段的由國內藥企開(kāi)發(fā)的第三代抗CD20抗體。恒瑞醫藥9月5日公告，公司與北京天廣實(shí)生物達成協(xié)議，獲得MIL62在國內的排他性獨家商業(yè)化權益，同時(shí)與公司共同開(kāi)展MIL62與公司產(chǎn)品聯(lián)合用藥的臨床開(kāi)發(fā)。同時(shí)，恒瑞醫藥與天廣實(shí)生物達成初步股權投資意向，恒瑞醫藥擬作為基石投資人向天廣實(shí)生物進(jìn)行約3000萬(wàn)美元的股權投資。
CD20（Clusterof Differentiation20）是一種跨膜磷蛋白，位于B淋巴細胞表面。以CD20為靶點(diǎn)的抗體藥物可以分為三代：第一代利妥昔、替伊莫單抗，鼠源或者嵌合單抗；第二代的奧法木是人源化單抗以及第三代的阿妥珠單抗（Fc片段經(jīng)過(guò)糖基化修飾），治療領(lǐng)域也不僅僅局限于非霍奇淋巴瘤，還包括多發(fā)性硬化癥，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，免疫性血小板減少癥等。
全球第一個(gè)抗CD20單抗是羅氏的利妥昔，于1997年上市，開(kāi)創(chuàng )了靶向治療B細胞淋巴瘤的先河。第一代的抗CD20單抗，除了重磅產(chǎn)品利妥昔，還包括鼠源單抗替伊莫單抗（IbritumomabTiuxetan）（商品名：澤娃靈）和GSK公司的托西莫單抗（Tositumomab，商品名：Bexxar）。第二代抗CD20單抗通過(guò)人源化或者全人源改造，首 個(gè)產(chǎn)品奧法木單抗于2009年在美國上市，除了奧法木單抗外，二代產(chǎn)品還有奧瑞珠單抗和維妥珠單抗。第三代抗CD20單抗的Fc段經(jīng)過(guò)了糖基化修飾，目前已經(jīng)上市的第三代抗CD20單抗是來(lái)自羅氏制藥的人源化單抗阿妥珠單抗。
第一代抗CD20單抗利妥昔（原研羅氏，商品名美羅華）2008年在中國獲批上市。自從問(wèn)世以來(lái)，利妥昔和化療藥物的聯(lián)用成為了治療某些特定類(lèi)型的非霍奇金淋巴瘤的標準方案，2020年利妥昔原研及生物類(lèi)似藥的全球銷(xiāo)售額約61.06億美元。
不過(guò)，利妥昔目前面臨生物仿制藥的挑戰，阿妥珠被羅氏寄予厚望，EvaluatePharma 數據庫顯示，2020年阿妥珠單抗的全球銷(xiāo)售額約7.24億美元。
值得注意的是，盡管抗CD20單抗已經(jīng)發(fā)展到了第三代，但從銷(xiāo)量上來(lái)看，利妥昔的銷(xiāo)量一直遠高于其他抗CD20單抗。Fiercepharm提出，盡管面臨生物仿制藥的沖擊，利妥昔可以繼續保持強勁的銷(xiāo)售勢頭，有望在2020年依然排在全球藥物銷(xiāo)量前20名，同時(shí)阿妥珠有望達到17億美金的峰值銷(xiāo)售額。
13億重金拿下免疫系統點(diǎn)火劑--普那布林
8月26日，恒瑞宣布將對大連萬(wàn)春進(jìn)行1億人民幣股權投資，并支付總計不超過(guò)13億人民幣的首付款和里程碑款，大連萬(wàn)春將授予恒瑞針對GEF-H1激活劑普那布林在大中華地區的聯(lián)合開(kāi)發(fā)權益以及獨家商業(yè)化權益。
普那布林是一個(gè)人工合成的新化學(xué)實(shí)體，作為一種First-in-Class免疫抗腫瘤藥物，能夠通過(guò)激活免疫防御蛋白鳥(niǎo)嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1），加速樹(shù)突狀細胞（DC 細胞）的成熟及促進(jìn)抗原呈遞，直接激活 T 細胞來(lái)殺死腫瘤細胞，起到"免疫系統的點(diǎn)火劑"的作用。此外，普那布林還可以阻止由化療藥物誘導的骨髓中性粒細胞的損傷，達到早期保護作用，以一個(gè)不同于 G-CSF（粒細胞集落刺激因子，可促進(jìn)中性粒細胞的增殖和分化）的作用機制預防早期 CIN（化療引起的中性粒細胞減少癥）。
基于普那布林與 G-CSF 的機制互補性，在預防 CIN 的全球 III 期臨床研究中，普那布林聯(lián)用長(cháng)效 G-CSF 藥物對比長(cháng)效 G-CSF 單藥可顯著(zhù)降低重度 CIN 的發(fā)生率。2020 年 9 月, 普那布林先后獲得中、美藥監機構在預防 CIN 領(lǐng)域的突破性療法雙認定。2021 年，普那布林的 CIN 適應癥 NDA 申請先后獲得美、中受理并被授予優(yōu)先審評資格，同年 8 月，普那布林聯(lián)用多西他賽在非小細胞肺癌 2/3 線(xiàn)患者（EGFR 野生型）的全球 III 期臨床研究中達到總生存期的主要終點(diǎn)，并計劃于 2022 年上半年提交該項適應癥的 NDA 申請。
根據協(xié)議，恒瑞將一次性支付首付款 2 億人民幣，并在達到相應的研發(fā)里程碑和商業(yè)化里程碑時(shí)向萬(wàn)春支付總額不超過(guò) 11 億人民幣的費用，合計不超過(guò) 13 億元。根據產(chǎn)品上市后的凈銷(xiāo)售額，萬(wàn)春將支付恒瑞商定比例的商業(yè)化費用。
恒瑞自研+BD雙驅動(dòng)，向Big Pharam進(jìn)化
此前，恒瑞在創(chuàng )新藥方面還主要是自主研發(fā)，很少聽(tīng)到恒瑞有license-in的新聞。不得不令人佩服的是，恒瑞這么多年來(lái)自給自足，利用Fast Follow的研發(fā)策略建立起了大而全的管線(xiàn)梯隊，并成長(cháng)至今。
可時(shí)代在變化。以前因國內各因素的制約，新藥研發(fā)競爭并不激烈，企業(yè)可以慢慢的做研發(fā)并且每個(gè)靶點(diǎn)領(lǐng) 先。但以目前國內創(chuàng )新藥研發(fā)的"內卷"情況，幾乎每一個(gè)靶點(diǎn)都有競爭，即便是恒瑞，Follow的再快也沒(méi)有辦法做到每一個(gè)靶點(diǎn)都領(lǐng) 先，Follow的收益大不如前。
8月19日，恒瑞發(fā)布2021年半年報，上半年營(yíng)收為133億，同比增長(cháng)17.58%；扣非凈利潤26.47億，同比增長(cháng)3.31%。公司營(yíng)收增速遠不及2019年水平，凈利潤也是首次罕見(jiàn)的近乎零增長(cháng)。更重要的是，恒瑞仿制藥在集采的影響下還會(huì )持續縮水，卡瑞利珠增長(cháng)也在放緩，其他創(chuàng )新藥還難以托付重任。
隨著(zhù)創(chuàng )新動(dòng)力不足、仿制藥業(yè)務(wù)進(jìn)一步放緩，恒瑞也需要用更完備的策略來(lái)應對。在此背景下，恒瑞最終也走上了"BD+自研"雙驅動(dòng)模式，運用自身銷(xiāo)售的"強輸出"為基，真正意義上全面的向Big Pharam進(jìn)化。
創(chuàng )新是一場(chǎng)長(cháng)跑，總的來(lái)說(shuō)，醫藥企業(yè)紛紛布局新一代產(chǎn)品有利于推動(dòng)整個(gè)醫藥行業(yè)形成良性有序競爭，激發(fā)醫藥行業(yè)創(chuàng )新活力，對患者和我國醫藥行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展來(lái)說(shuō)是一件重大利好之事。
參考：
1. http://kcb.sse.com.cn/renewal/xmxq/index.shtml?auditId=717&anchor_type=0；
2. 恒瑞醫藥公眾號。
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