近日，衛材和BMS聯(lián)合宣布雙方達成全球性合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和推廣靶向葉酸受體α（FRα）的抗體偶聯(lián)藥物MORAb-202。根據協(xié)議，衛材將獲得6.5億美元的前期付款和可達24.5億美元的里程碑付款。
葉酸受體α（FRα）在多種實(shí)體瘤中高表達，其介導的信號通路能夠影響腫瘤細胞的分裂和遷移，因此抑制FRα可產(chǎn)生一定程度的直接抗癌活性。
MORAb-202由靶向FRα的單克隆抗體Farletuzumab，通過(guò)一個(gè)能夠被酶降解的linker，與衛材公司開(kāi)發(fā)的抗癌藥物艾日布林偶聯(lián)而成。今年的AACR公布了MORAb-202治療FRα陽(yáng)性實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床試驗結果，在能夠接受評估的22名患者中，1名患者獲得完全緩解，9名患者獲得部分緩解，另有8名患者病情穩定。研究同時(shí)顯示，患者血清中的FRα水平與腫瘤縮小之間存在正相關(guān)關(guān)系。
ADC即抗體偶聯(lián)藥物，含由靶向特定腫瘤相關(guān)抗原的單克隆抗體（mAb）與細胞**有效載荷相連，該方法將mAb靶向遞送與殺死腫瘤的有效載荷結合在一起，起到定點(diǎn)給藥的效果。近年來(lái)得益于定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)、細胞**藥物及抗體修飾技術(shù)的突破和進(jìn)步，ADC藥物也逐漸成為全球腫瘤藥物研發(fā)和市場(chǎng)的熱點(diǎn)領(lǐng)域。
有分析預測，2026年全球ADC藥物市場(chǎng)容量將達100億美元，而到2030年將突破150億美元。
但回觀(guān)ADC市場(chǎng)，研究的靶點(diǎn)高度集中，主要集中在Her2、EGFR、Trop-2等；適應癥的選擇以腫瘤為主，占據全部ADC藥物的90%以上，并且乳腺癌最受青睞，其次是非小細胞肺癌。國內ADC市場(chǎng)的布局也呈現類(lèi)似的趨勢，靶點(diǎn)主要也是集中在熱門(mén)靶標Trop-2、ROR1、BCMA和EGFR，其適應癥同樣也是集中在腫瘤領(lǐng)域。
巨大的市場(chǎng)潛力將會(huì )吸引更多的企業(yè)進(jìn)入ADC市場(chǎng)。但面對高度集中的靶點(diǎn)和適應癥，差異化布局，抓住機遇尋找合適的藥物靶點(diǎn)已經(jīng)成為ADC研發(fā)企業(yè)爭奪的熱點(diǎn)。下面我們一起看下ADC領(lǐng)域除了上面提到的FRα，新靶點(diǎn)還有哪些。
TF
組織因子（Tissue factor，TF)是一種在多種實(shí)體瘤上表達的細胞表面蛋白，與腫瘤生長(cháng)、血管生成、轉移和不良預后相關(guān)。
Tisotumab vedotin是一種靶向TF的ADC，2021年2月提交了Tisotumab vedotin的BLA（生物制品許可申請）申請，4月份已獲FDA受理并納入優(yōu)先審查，用于治療在化療期間或化療后病情進(jìn)展的復發(fā)性或轉移性宮頸癌患者。
該BLA基于關(guān)鍵II期innovaTV 204研究結果。相關(guān)數據已于2020年9月在歐洲醫學(xué)腫瘤學(xué)會(huì )（ESMO）虛擬大會(huì )上公布。結果顯示，tisotumab vedotin作為一種單藥療法具有顯著(zhù)療效，可提供具有臨床意義和持久的客觀(guān)緩解：總緩解率（ORR）為24%、中位緩解持續時(shí)間（DOR）為8.3個(gè)月，且安全性可控。
根據innovaTV 204研究的結果，如果獲批，tisotumab vedotin將為復發(fā)或轉移性宮頸癌女性患者群體提供一個(gè)重要的治療選擇。
LIV-1
LIV-1（也稱(chēng)為SLC39A6或ZIP6）屬于鋅轉運蛋白SLC39A家族，SLC39A（ZIP）家族包含14個(gè)家族成員，分為4個(gè)亞家族：ZIP-I（ZIP9）、ZIP-II（ZIP1-3）、gufA（ZIP11）和 LIV-1（ZIP4-8，ZIP10，ZIP12-14）。所有的SLC39A轉運蛋白都有5到8個(gè)跨膜結構域，具有轉運鋅離子的功能。
Ladiratuzumab vedotin（SGN-LIV1A）是一種以L(fǎng)IV-1為靶點(diǎn)的創(chuàng )新ADC。目前，ladiratuzumab vedotin正在II期臨床試驗中接受檢驗，治療乳腺癌和其它實(shí)體瘤患者。在一項I/II期臨床試驗中，ladiratuzumab vedotin和默沙東公司的重磅PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)用，在治療不可切除和轉移性三陰性乳腺癌患者時(shí)，達到54%的客觀(guān)緩解率。預計II期臨床試驗將于2023年完成臨床驗證，有望成為下一個(gè)ADC明星藥物，開(kāi)啟LIV-1藥物的研發(fā)熱潮。
CEACAM5
CEACAM5全稱(chēng)癌胚抗原相關(guān)細胞黏附分子5，是一種細胞表面糖蛋白，在正常成人組織中表達有限，但在胃腸道、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤中均有過(guò)表達。SAR408701是一種抗CEACAM5的ADC。在表達CEACAM5的腫瘤細胞系和患者來(lái)源的異種移植模型中顯示了抗腫瘤效果。
在2019ASCO肺癌會(huì )議上，SAR408701做過(guò)相關(guān)報道。研究納入了64例CEACAM5高表達（在≥50%組織中的表達≥2+）患者，及28例CEACAM5中等表達（在≥1%及<50%組織中表達≥2+）患者，用該藥治療。所有患者的既往中位治療線(xiàn)數為3，75%接受過(guò)免疫治療。主要研究終點(diǎn)ORR。
結果顯示，CEACAM5高表達患者的ORR為20.3%，DCR為64.1%，中位DOR為5.6個(gè)月；中等表達患者的ORR為7.1%，DCR為60.7%，中位DOR未計算。在先前接受過(guò)抗PD-1/PD-L1治療的患者中，ADC的ORR為17.8％。
近年來(lái)，多個(gè)ADC藥物獲批，難治性癌癥取得了一系列突破，將ADC藥物重又推向新的研發(fā)高潮，潛在A(yíng)DC重磅藥物與靶點(diǎn)不斷涌現。靶化一體，生物導 彈，破堅創(chuàng )新，開(kāi)拓新局面，這些靶向新靶點(diǎn)的ADC藥物，令人期待。
參考來(lái)源：
1.Eisai and Bristol Myers Squibb Enter Into Global Strategic Collaboration for Eisai’s MORAb-202 Antibody Drug Conjugate. Retrieved June 18, 2021, from https://investors.bms.com/iframes/press-releases/press-release-details/2021/Eisai-and-Bristol-Myers-Squibb-Enter-Into-Global-Strategic-Collaboration-for-Eisais-MORAb-202-Antibody-Drug-Conjugate/default.aspx;
2.Scaranti et al., (2021). Exploiting the folate receptor α in oncology. Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-020-0339-5；
3.Abstract PD1-06: Open label phase 1b/2 study of ladiratuzumab vedotin in combination with pembrolizumab for first-line treatment of patients with unresectable locally-advanced or metastatic triple-negative breast cancer. Retrieved September 14, 2020, from https://cancerres.aacrjournals.org/content/80/4_Supplement/PD1-06.
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