6月8日，FDA通過(guò)加速審批通道批準了渤健/衛材的粉狀蛋白抗體Aduhelm（通用名aducanumab）用于阿爾茨海默病（AD）的治療。
關(guān)于FDA批準Aduhelm的決定，業(yè)內分歧的聲音此起彼伏。
不少專(zhuān)家對此表示支持，像梅奧診所阿爾茨海默病研究中心的神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家Ronald Petersen，他覺(jué)得批準的通過(guò)對阿爾茨海默病患者而言是希望的存在。而另一邊反對的聲音也不小。一些專(zhuān)家對批準表示擔憂(yōu)，他們認為幾乎沒(méi)有數據能支撐Aduhelm可以改善阿爾茨海默病患者的認知功能，這說(shuō)明該藥物的臨床效益并不理想。
雖然Aduhelm獲FDA批準存有爭議，但該批準無(wú)疑是阿爾茨海默病研究領(lǐng)域一次重要的進(jìn)展，推動(dòng)了阿爾茨海默病治療研究工作的發(fā)展，讓市場(chǎng)上同類(lèi)藥物、療法的開(kāi)發(fā)前景備受期待。
同時(shí)也吸引了眾多藥企重回阿爾茨海默病這一潛在的藍海市場(chǎng)。
渤健/衛材——lecanemab
在A(yíng)duhelm獲批后不久，渤健/衛材又迎來(lái)好消息。6月24日，渤健/衛材宣布，用于治療AD的人源化單克隆抗體lecanemab(BAN2401)獲美國FDA突破性療法認定（BTD）。
突破性療法認定旨在加速開(kāi)發(fā)和審評治療嚴重、威脅生命的疾病的創(chuàng )新藥，使開(kāi)發(fā)商能夠獲得FDA更密切的指導，并有望獲得優(yōu)先審查的資格。
Lecanemab是一種在研的可靶向阿爾茨海默癥患者抗淀粉樣蛋白β（Aβ）原纖維抗體。 此次突破性療法的認定，是基于針對856例經(jīng)淀粉樣蛋白腦內蓄積量確認的輕度認知障礙（MCI）和輕度阿爾茨海默病患者的代號為BAN2401-G000-201的治療早期A(yíng)D的II期研究結果。結果顯示，在接受最高劑量lecanemab治療后淀粉樣蛋白的水平顯著(zhù)降低。
今年3月，該藥物已經(jīng)完成在早期阿爾茨海默病患者中的III期臨床試驗（Clarity）的患者注冊，III期實(shí)驗穩步進(jìn)行之中。在該實(shí)驗中，2021年3月注冊的患者有1,795例，預計在2022年9月末獲得主要評估項目指標。此外，針對尚無(wú)癥狀的腦內Aβ蓄積量水平已達臨界值或陽(yáng)性定義的臨床前（潛伏期）阿爾茨海默病患者的lecanemab用藥效果III期臨床試驗（AHEAD 3-45）也正在進(jìn)行中。
禮來(lái)——donanemab
6月25日，禮來(lái)的donanemab獲BTD認定。Donanemab是一款在研的靶向被稱(chēng)為N3pG（一種修飾類(lèi)型的β淀粉樣蛋白）修飾的Aβ蛋白的抗體藥物，FDA突破性療法認定基于其II期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ，該研究旨在評估donanemab在早期癥狀性AD患者中的有效性和安全性。這些試驗數據已在第15屆國際阿爾茨海默病與帕金森病大會(huì )(AD/PD™ 2021)上進(jìn)行披露，并已同步在新英格蘭醫學(xué)雜志上進(jìn)行了發(fā)表。結果顯示試驗達到臨床主要終點(diǎn)。預計于今年下半年提交BLA。
百時(shí)美施貴寶/Prothena Corporation——PRX005
靶向Aβ以外的治療方法同樣出現進(jìn)展。6月25日，百時(shí)美施貴寶（BMS）宣布以8000萬(wàn)美元買(mǎi)下Prothena Corporation研發(fā)的抗體藥物PRX005在美國的獨家授權。
當前已啟動(dòng)I期臨床。在該項合作中，Prothena 將獲得總計 2.3 億美元，并有資格獲得最高 1.6 億美元的美國許可權費用、1.65 億美元的全球許可權費用以及最高 17 億美元的監管及商業(yè)化里程碑付款，總計達 22 億美元。
Tau 是一種微管相關(guān)蛋白，它在 AD 患者的大腦中聚集和過(guò)度磷酸化，形成病理性神經(jīng)原纖維纏結。Tau 纏結以及淀粉樣蛋白 β 斑塊是 AD 的典型病理特征。tau 病理的存在與 AD 中的神經(jīng)變性和認知障礙及其在整個(gè)大腦中的進(jìn)展模式密切相關(guān)。在臨床前研究中，靶向 tau 微管結合區 (MTBR) 的抗體在阻斷 tau 攝取與其造成的神經(jīng)**上具有優(yōu)勢。
PRX005 即為針對微管結合區 (MTBR) 內的關(guān)鍵區域的抗 tau 抗體，旨在成為同類(lèi)最 佳。在動(dòng)物模型中，PRX005 在體外和體內均表現出對細胞間傳遞和神經(jīng)元內化的顯著(zhù)抑制，并在 tau 轉基因小鼠模型中成功減緩了病理進(jìn)展。
先聲藥業(yè)/Vivoryon Therapeutics——Varoglutamstat/PBD-C06
6月29日，先聲藥業(yè)宣布與德國專(zhuān)注小分子創(chuàng )新藥開(kāi)發(fā)的生物技術(shù)公司Vivoryon Therapeutics就阿爾茨海默病治療藥物達成區域戰略合作，交易金額超過(guò) 5.65 億美元。
根據協(xié)議，先聲將獲許在大中華地區開(kāi)發(fā)和商業(yè)化兩種由Vivoryon開(kāi)發(fā)的AD藥物，分別是處于臨床Ⅱb期的靶向 N3pE的口服小分子谷氨酰肽環(huán)轉移酶（QPCT）抑制劑Varoglutamstat (PQ912)，和處于臨床前研究階段的單克隆N3pE抗體PBD-C06。
Varoglutamstat是一種谷氨酰肽環(huán)轉移酶 (QPCT) 的口服小分子抑制劑。該酶可催化一種具有神經(jīng)**的分子N3pE淀粉樣蛋白生成，這種蛋白不僅與AD 患者中廣泛觀(guān)察到的聚合成斑塊的β淀粉樣多肽有關(guān)，也會(huì )對阿爾茨海默病的其他病理因素產(chǎn)生不良影響，包括tau病理表現、神經(jīng)炎癥和突觸功能受損。Varoglutamstat通過(guò)阻止這種有毒變體的形成，在疾病發(fā)病機制的早期發(fā)揮作用，因此具有預防神經(jīng)元損傷的潛力。Varoglutamstat 目前處于臨床Ⅱ期開(kāi)發(fā)階段。
PBD-C06 是一種處于臨床前開(kāi)發(fā)階段的人源化、去免疫性IgG1抗體藥物，其結構經(jīng)專(zhuān)門(mén)設計可結合和去除大腦中的 N3pE 淀粉樣蛋白。該抗體經(jīng)優(yōu)化后具有低免疫原性和低ARIA誘導效力，因而降低了抗體藥物在治療阿爾茨海默氏癥時(shí)最主要的嚴重副作用。
阿爾茨海默病是一種致命性的疾病，會(huì )導致記憶力和其他認知功能的進(jìn)行性下降。阿爾茨海默病引起的癡呆是最常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型，占所有癡呆病例的60%-80%。目前，全世界有超過(guò)5000萬(wàn)的癡呆患者，預計到2050年，這一數字將增至近1.52億。全世界每年新診斷的癡呆病例近1000萬(wàn)，這意味著(zhù)每3秒就會(huì )有1例新增病例，這極大地增加了社會(huì )和家庭的照料負擔。
根據 Zion Market Research 報告顯示，預計到 2024 年底全球阿爾茨海默病藥物市場(chǎng)將達到 56.6 億美元，這也讓中外生物制藥企業(yè)紛紛瞄準阿爾茨海默病研發(fā)新藥。但由于阿爾茨海默病發(fā)病機理復雜，病因至今未明，讓研發(fā)藥物這條路遠比想象的更艱難。Aduhelm的獲批，無(wú)疑給致力于攻克阿爾茨海默病的藥企帶來(lái)了信心。
參考資料：
1.www.simcere.com
2.Alzheimer’s Association. Facts and Figures. 3.https://www.alz.org/alzheimers-dementia/facts-figures. Accessed December 8, 2020.
3.Retrieved April 7, 2021, from https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/dementia
4.https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2768841?resultClick=1.
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